HSP90-hämmare, AUY922, hos patienter med primär myelofibros (PMF), postpolycytemi Vera-myelofibros (Post-PV MF), post-essentiell trombocytemi-myelofibros (Post-ET MF) och refraktär PV/ET

Inklusionskriterier:

• Kvalificerade patienter måste ha myeloproliferativa neoplasmer, särskilt primär myelofibros (PMF), postpolycytemi vera myelofibros (post-PV MF), post essentiell trombocytemi myelofibros (post-ET MF) och PV/ET som är refraktära mot hydroxiurea, flebotomi och anagrelid eller inte en kandidat för standardterapier.
• ≥ 18 år
• ECOG-prestandastatus på 0-2
• Acceptabel förstudieorganfunktion under screening enligt definitionen:

Hematologiska:

• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5x109/L
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl (kan stödjas med transfusion)
• Trombocyter (plt) ≥50x10^9/L

Biokemi:

• Kalium inom normala gränser
• Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin) och fosfor inom normala gränser
• Magnesium över LLN eller korrigeras med tillskott Lever- och njurfunktioner
• AST/SGOT och ALT/SGPT ≤ 1,5 x Upper Limit of Normal (ULN) om AP > 2,5 X ULN
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (såvida det inte kan tillskrivas Gilberts sjukdom)
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller 24-timmars clearance ≥ 50 ml/min
• Negativt serumgraviditetstest. Serumgraviditetstestet måste erhållas före den första administreringen av AUY922 (≤ 72 timmar före dosering) hos alla premenopausala kvinnor och kvinnor
• Patienter som tidigare fått JAK2-hämmare kommer att vara berättigade så länge de har varit av med läkemedlet i mer än 4 veckor.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Kräver pågående terapi med antingen G- eller GM-CSF, eller långverkande versioner av dessa molekyler
• Aktivt medicinskt tillstånd som infektion eller cancer som aktivt kräver behandling.
• Olöst diarré ≥ CTCAE (v4.02) grad 1
• Tidigare antineoplastisk behandling med någon HSP90- eller HDAC-hämmande förening
• Patienter som har genomgått någon större operation ≤ 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningarna av sådan behandling.
• Patienten måste vara ≥ 4 veckor sedan senaste kemoterapi eller behandling med annat systemiskt anticancermedel med undantag för hydroxiurea. Hydroxyurea måste avbrytas minst 48 timmar innan AUY922 påbörjas. Patienterna måste ha återhämtat sig (CTC ≤ 1) från akuta toxiciteter från någon tidigare behandling (med undantag för alopeci).
• Aktiv antikoagulering med warfarin.
• Gravida eller ammande kvinnor
• Fertila kvinnor i fertil ålder (WCBP) som inte använder antikonceptionsmetoder med dubbla barriärer (abstinens, orala preventivmedel, intrauterin anordning eller barriärpreventivmetod i kombination med spermiedödande gelé, eller kirurgiskt sterila). Manliga patienter vars partner är WCBP som inte använder dubbelbarriär preventivmedel.

Nedsatt hjärtfunktion, inklusive något av följande:

• Historik (eller familjehistoria) av långt QT-syndrom
• Medel QTc ≥ 450 msek på baslinje-EKG
• Anamnes på kliniskt manifesterad ischemisk hjärtsjukdom (inklusive hjärtinfarkt, stabil eller instabil angina pectoris, kransarteriografi eller stresstestning/avbildning av hjärtat med fynd som överensstämmer med infarkt eller kliniskt signifikant koronarocklusion) ≤ 6 månader före studiestart
• Anamnes med hjärtsvikt eller vänsterkammardysfunktion (LVEF ≤ 45%) av MUGA eller ECHO
• Kliniskt signifikanta EKG-avvikelser inklusive 1 eller flera av följande: vänster grenblock (LBBB), höger grenblock (RBBB) med vänster främre hemiblock (LAHB). ST-segmentets höjd eller depression > 1 mm, eller 2:a (Mobitz II), eller 3:e gradens AV-block.

Historik eller närvaro av förmaksflimmer, förmaksfladder eller ventrikulära arytmier inklusive ventrikulär takykardi eller Torsades de Pointes

• Andra kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar (t.ex. kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, historia av labil hypertoni eller tidigare dålig överensstämmelse med en antihypertensiv regim)
• Kliniskt signifikant vilobradykardi (< 50 slag per minut)
• Patienter som för närvarande får behandling med något läkemedel som har en relativ risk att förlänga QTcF-intervallet eller inducera Torsades de Pointes och som inte kan bytas eller avbrytas till ett alternativt läkemedel innan AUY922 påbörjas.
• Obligatorisk användning av en pacemaker