Inibitore HSP90, AUY922, in pazienti con mielofibrosi primaria (PMF), mielofibrosi post-policitemia vera (MF post-PV), mielofibrosi post-trombocitemia essenziale (MF post-ET) e PV/ET refrattaria

Criterio di inclusione:

• I pazienti idonei devono avere neoplasie mieloproliferative, in particolare, mielofibrosi primaria (PMF), mielofibrosi post policitemia vera (post-PV MF), post-trombocitemia mielofibrosi essenziale (post-ET MF) e PV/ET refrattari a idrossiurea, flebotomia e anagrelide o meno un candidato per le terapie standard.
• ≥ 18 anni di età
• Performance status ECOG di 0-2
• Funzione d'organo accettabile prima dello studio durante lo screening come definita come:

Ematologico:

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5x109/L
• Emoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dl (può essere supportata con trasfusione)
• Piastrine (plt) ≥50x10^9/L

Biochimica:

• Potassio nei limiti normali
• Calcio totale (corretto per l'albumina sierica) e fosforo entro limiti normali
• Magnesio sopra LLN o correggibile con integratori Funzionalità epatica e renale
• AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) se AP > 2,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5
• Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN (a meno che non sia attribuibile alla malattia di Gilbert)
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance nelle 24 ore ≥ 50 ml/min
• Test di gravidanza su siero negativo. Il test di gravidanza su siero deve essere ottenuto prima della prima somministrazione di AUY922 (≤ 72 ore prima della somministrazione) in tutte le donne in pre-menopausa e donne
• I pazienti che hanno ricevuto in precedenza inibitori JAK2 saranno eleggibili fintanto che non assumeranno il farmaco da più di 4 settimane.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Richiede una terapia continua con G- o GM-CSF o versioni a lunga durata d'azione di queste molecole
• Condizione medica attiva come infezione o cancro che richiede attivamente un trattamento.
• Diarrea irrisolta ≥ CTCAE (v4.02) grado 1
• Precedente trattamento antineoplastico con qualsiasi composto inibitore HSP90 o HDAC
• - Pazienti che sono stati sottoposti a qualsiasi intervento chirurgico maggiore ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.
• Il paziente deve avere ≥ 4 settimane dall'ultima chemioterapia o trattamento con un altro agente antitumorale sistemico ad eccezione dell'idrossiurea. L'idrossiurea deve essere interrotta almeno 48 ore prima dell'inizio di AUY922. I pazienti devono essersi ripresi (CTC ≤ 1) dalle tossicità acute di qualsiasi terapia precedente (ad eccezione dell'alopecia).
• Anticoagulazione attiva con warfarin.
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Donne fertili in età fertile (WCBP) che non utilizzano metodi contraccettivi a doppia barriera (astinenza, contraccettivi orali, dispositivo intrauterino o metodo contraccettivo di barriera in combinazione con gelatina spermicida o chirurgicamente sterili). Pazienti di sesso maschile i cui partner sono WCBP che non utilizzano metodi contraccettivi a doppia barriera.

Funzione cardiaca compromessa, inclusa una delle seguenti condizioni:

• Storia (o storia familiare) di sindrome del QT lungo
• QTc medio ≥ 450 msec sull'ECG basale
• Storia di cardiopatia ischemica clinicamente manifesta (inclusi infarto del miocardio, angina pectoris stabile o instabile, arteriografia coronarica o test/imaging da sforzo cardiaco con risultati compatibili con infarto o occlusione coronarica clinicamente significativa) ≤ 6 mesi prima dell'inizio dello studio
• Storia di insufficienza cardiaca o disfunzione del ventricolo sinistro (LV) (LVEF ≤ 45%) mediante MUGA o ECHO
• Anomalie dell'ECG clinicamente significative che includono 1 o più dei seguenti: blocco di branca sinistro (LBBB), blocco di branca destro (RBBB) con emiblocco anteriore sinistro (LAHB). Sopraslivellamento o depressione del segmento ST > 1 mm o blocco AV di 2° (Mobitz II) o 3° grado.

Anamnesi o presenza di fibrillazione atriale, flutter atriale o aritmie ventricolari inclusa tachicardia ventricolare o torsioni di punta

• Altre malattie cardiache clinicamente significative (ad es. insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione incontrollata, anamnesi di ipertensione labile o anamnesi di scarsa compliance a un regime antipertensivo)
• Bradicardia a riposo clinicamente significativa (< 50 battiti al minuto)
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con qualsiasi farmaco che abbia un rischio relativo di prolungare l'intervallo QTcF o di indurre torsioni di punta e non possono essere trasferiti o interrotti a un farmaco alternativo prima di iniziare AUY922.
• Uso obbligatorio di un pacemaker cardiaco