HSP90-hæmmer, AUY922, hos patienter med primær myelofibrose (PMF), post-polycytæmi Vera-myelofibrose (Post-PV MF), post-essentiel trombocytæmi-myelofibrose (Post-ET MF) og refraktær PV/ET

Inklusionskriterier:

• Kvalificerede patienter skal have myeloproliferative neoplasmer, specifikt primær myelofibrose (PMF), post-polycytæmi vera myelofibrose (post-PV MF), post-essentiel trombocytæmi myelofibrose (post-ET MF) og PV/ET, der er refraktære over for hydroxyurinstof, flebotomi og anagrelid eller ikke en kandidat til standardbehandlinger.
• ≥ 18 år
• ECOG-ydelsesstatus på 0-2
• Acceptabel præ-studie organfunktion under screening som defineret som:

Hæmatologisk:

• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5x109/L
• Hæmoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl (kan understøttes med transfusion)
• Blodplader (plt) ≥50x10^9/L

Biokemi:

• Kalium inden for normale grænser
• Total calcium (korrigeret for serumalbumin) og fosfor inden for normale grænser
• Magnesium over LLN eller kan korrigeres med kosttilskud Lever- og nyrefunktioner
• AST/SGOT og ALT/SGPT ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), hvis AP > 2,5 X ULN
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (Medmindre det kan tilskrives Gilberts sygdom)
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller 24-timers clearance ≥ 50 ml/min.
• Negativ serum graviditetstest. Serumgraviditetstesten skal tages før den første administration af AUY922 (≤ 72 timer før dosering) hos alle præmenopausale kvinder og kvinder
• Patienter, der tidligere har modtaget JAK2-hæmmere, vil være berettigede, så længe de har været fri for lægemidlet i mere end 4 uger.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Kræver løbende terapi med enten G- eller GM-CSF eller langtidsvirkende versioner af disse molekyler
• Aktiv medicinsk tilstand såsom infektion eller kræft, der aktivt kræver behandling.
• Uløst diarré ≥ CTCAE (v4.02) grad 1
• Forudgående anti-neoplastisk behandling med en hvilken som helst HSP90- eller HDAC-hæmmerforbindelse
• Patienter, der har gennemgået en større operation ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet eller ikke er kommet sig over bivirkningerne af en sådan behandling.
• Patienten skal være ≥ 4 uger siden sidste kemoterapi eller behandling med et andet systemisk anticancermiddel med undtagelse af hydroxyurinstof. Hydroxyurea skal seponeres mindst 48 timer før påbegyndelse af AUY922. Patienterne skal være kommet sig (CTC ≤ 1) fra akut toksicitet fra enhver tidligere behandling (med undtagelse af alopeci).
• Aktiv antikoagulering med warfarin.
• Gravide eller ammende kvinder
• Fertile kvinder i den fødedygtige alder (WCBP), der ikke bruger dobbeltbarriere præventionsmetoder (abstinens, orale præventionsmidler, intrauterin anordning eller barrierepræventionsmetode i forbindelse med sæddræbende gelé eller kirurgisk steril). Mandlige patienter, hvis partnere er WCBP, bruger ikke dobbeltbarriere præventionsmetoder.

Nedsat hjertefunktion, herunder et af følgende:

• Historie (eller familiehistorie) med lang QT-syndrom
• Gennemsnitlig QTc ≥ 450 msek på baseline EKG
• Anamnese med klinisk manifesteret iskæmisk hjertesygdom (inklusive myokardieinfarkt, stabil eller ustabil angina pectoris, koronar arteriografi eller hjertestresstest/billeddannelse med fund i overensstemmelse med infarkt eller klinisk signifikant koronar okklusion) ≤ 6 måneder før studiestart
• Anamnese med hjertesvigt eller venstre ventrikulær (LV) dysfunktion (LVEF ≤ 45%) af MUGA eller ECHO
• Klinisk signifikante EKG-abnormaliteter inklusive 1 eller flere af følgende: venstre grenblok (LBBB), højre grenblok (RBBB) med venstre forreste hemiblok (LAHB). ST-segment elevation eller depression > 1 mm, eller 2. (Mobitz II), eller 3. grads AV-blok.

Anamnese eller tilstedeværelse af atrieflimren, atrieflimren eller ventrikulære arytmier, herunder ventrikulær takykardi eller Torsades de Pointes

• Andre klinisk signifikante hjertesygdomme (f. kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, anamnese med labil hypertension eller historie med dårlig overholdelse af et antihypertensivt regime)
• Klinisk signifikant hvilebradykardi (< 50 slag i minuttet)
• Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med medicin, der har en relativ risiko for at forlænge QTcF-intervallet eller inducere Torsades de Pointes, og som ikke kan skiftes eller seponeres til et alternativt lægemiddel, før AUY922 påbegyndes.
• Obligatorisk brug af en pacemaker