HSP90-Inhibitor, AUY922, bei Patienten mit primärer Myelofibrose (PMF), Post-Polycythemia-Vera-Myelofibrose (Post-PV-MF), Post-essentieller Thrombozythämie-Myelofibrose (Post-ET-MF) und refraktärer PV/ET

Einschlusskriterien:

• Geeignete Patienten müssen myeloproliferative Neoplasien haben, insbesondere primäre Myelofibrose (PMF), Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose (Post-PV-MF), Post-essentielle Thrombozythämie-Myelofibrose (Post-ET-MF) und PV/ET, die gegenüber Hydroxyharnstoff, Phlebotomie und Anagrelid refraktär sind oder kein Kandidat für Standardtherapien.
• ≥ 18 Jahre alt
• ECOG-Leistungsstatus von 0-2
• Akzeptable Organfunktion vor der Studie während des Screenings, wie definiert als:

Hämatologie:

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Hämoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl (kann durch Transfusion unterstützt werden)
• Blutplättchen (plt) ≥50x10^9/L

Biochemie:

• Kalium innerhalb normaler Grenzen
• Gesamtkalzium (korrigiert für Serumalbumin) und Phosphor innerhalb normaler Grenzen
• Magnesium über LLN oder korrigierbar mit Nahrungsergänzungsmitteln für Leber- und Nierenfunktionen
• AST/SGOT und ALT/SGPT ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn AP > 2,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (sofern nicht auf Gilbert-Krankheit zurückzuführen)
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Clearance ≥ 50 ml/min
• Schwangerschaftstest im Serum negativ. Der Serum-Schwangerschaftstest muss vor der ersten Verabreichung von AUY922 (≤ 72 Stunden vor der Verabreichung) bei allen prämenopausalen Frauen und Frauen durchgeführt werden
• Patienten, die zuvor JAK2-Hemmer erhalten haben, kommen in Frage, solange sie das Medikament seit mehr als 4 Wochen abgesetzt haben.
• Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Dauernde Therapie mit entweder G- oder GM-CSF oder langwirksamen Versionen dieser Moleküle erforderlich
• Aktiver medizinischer Zustand wie Infektion oder Krebs, der aktiv behandelt werden muss.
• Ungelöster Durchfall ≥ CTCAE (v4.02) Grad 1
• Vorherige antineoplastische Behandlung mit einem beliebigen HSP90- oder HDAC-Inhibitor
• Patienten, die sich einer größeren Operation ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation unterzogen haben oder sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben.
• Der Patient muss ≥ 4 Wochen seit der letzten Chemotherapie oder Behandlung mit einem anderen systemischen Antikrebsmittel mit Ausnahme von Hydroxyurea zurückliegen. Hydroxyharnstoff muss mindestens 48 Stunden vor Beginn der Behandlung mit AUY922 abgesetzt werden. Die Patienten müssen sich von akuten Toxizitäten einer früheren Therapie (mit Ausnahme von Alopezie) erholt haben (CTC ≤ 1).
• Aktive Antikoagulation mit Warfarin.
• Schwangere oder stillende Frauen
• Fruchtbare Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP), die keine Doppelbarriere-Verhütungsmethoden anwenden (Abstinenz, orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar oder Barriere-Verhütungsmethode in Verbindung mit spermizidem Gel oder chirurgisch steril). Männliche Patienten, deren Partner WCBP sind und keine Doppelbarrieremethoden zur Empfängnisverhütung anwenden.

Beeinträchtigte Herzfunktion, einschließlich einer der folgenden:

• Anamnese (oder Familienanamnese) des Long-QT-Syndroms
• Mittlere QTc ≥ 450 ms im Ausgangs-EKG
• Anamnese einer klinisch manifestierten ischämischen Herzerkrankung (einschließlich Myokardinfarkt, stabiler oder instabiler Angina pectoris, Koronararteriographie oder Herzbelastungstests/Bildgebung mit Befunden, die mit einem Infarkt oder einem klinisch signifikanten Koronarverschluss übereinstimmen) ≤ 6 Monate vor Studienbeginn
• Vorgeschichte von Herzinsuffizienz oder linksventrikulärer (LV) Dysfunktion (LVEF ≤ 45 %) durch MUGA oder ECHO
• Klinisch signifikante EKG-Anomalien, einschließlich 1 oder mehr der folgenden: Linksschenkelblock (LBBB), Rechtsschenkelblock (RBBB) mit linkem anteriorem Hemiblock (LAHB). ST-Strecken-Hebung oder -Senkung > 1 mm oder AV-Block 2. (Mobitz II) oder 3. Grades.

Vorgeschichte oder Vorhandensein von Vorhofflimmern, Vorhofflattern oder ventrikulären Arrhythmien, einschließlich ventrikulärer Tachykardie oder Torsades de Pointes

• Andere klinisch signifikante Herzerkrankungen (z. dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, labile Hypertonie in der Vorgeschichte oder schlechte Compliance mit einem blutdrucksenkenden Regime in der Vorgeschichte)
• Klinisch signifikante Ruhebradykardie (< 50 Schläge pro Minute)
• Patienten, die derzeit mit einem Medikament behandelt werden, das ein relatives Risiko für eine Verlängerung des QTcF-Intervalls oder die Induktion von Torsades de Pointes aufweist, und die vor Beginn der AUY922-Behandlung nicht auf ein alternatives Medikament umgestellt oder abgesetzt werden können.
• Obligatorische Verwendung eines Herzschrittmachers