Ингибитор HSP90, AUY922, у пациентов с первичным миелофиброзом (ПМФ), истинным миелофиброзом после полицитемии (МФ после ИП), миелофиброзом после эссенциальной тромбоцитемии (МФ после ЭТ) и рефрактерным ИП/ЭТ

Критерии включения:

• Подходящие пациенты должны иметь миелопролиферативные новообразования, в частности, первичный миелофиброз (PMF), миелофиброз после истинной полицитемии (MF после PV), миелофиброз после эссенциальной тромбоцитемии (MF после ET) и PV/ET, рефрактерные к гидроксимочевине, флеботомии и анагрелиду. или не кандидат на стандартную терапию.
• ≥ 18 лет
• Статус производительности ECOG 0-2
• Приемлемая функция органов до исследования во время скрининга определяется как:

Гематологические:

• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5x109/л
• Гемоглобин (Hgb) ≥ 8 г/дл (может поддерживаться переливанием крови)
• Тромбоциты (пл) ≥50x10^9/л

Биохимия:

• Калий в пределах нормы
• Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) и фосфор в пределах нормы
• Магний выше НГН или корректируется добавками Функции печени и почек
• АСТ/SGOT и АЛТ/SGPT ≤ 1,5 x Верхний предел нормы (ВГН), если АД > 2,5 X ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5
• Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ULN (если не связано с болезнью Жильбера)
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН или 24-часовой клиренс ≥ 50 мл/мин.
• Отрицательный сывороточный тест на беременность. Сывороточный тест на беременность должен быть получен до первого введения AUY922 (≤ 72 часов до дозирования) у всех женщин в пременопаузе и у женщин.
• Пациенты, которые ранее получали ингибиторы JAK2, будут иметь право на участие, если они не принимали препарат более 4 недель.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Требуется постоянная терапия либо G-, либо GM-CSF, либо пролонгированными версиями этих молекул
• Активное заболевание, такое как инфекция или рак, которое активно требует лечения.
• Неразрешившаяся диарея ≥ CTCAE (v4.02) степени 1
• Предварительное противоопухолевое лечение любым соединением-ингибитором HSP90 или HDAC.
• Пациенты, перенесшие какую-либо серьезную операцию ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.
• Пациенту должно быть ≥ 4 недель после последней химиотерапии или лечения другим системным противоопухолевым средством, за исключением гидроксимочевины. Прием гидроксимочевины необходимо прекратить не менее чем за 48 часов до начала AUY922. Пациенты должны выздороветь (CTC ≤ 1) после острой токсичности любой предшествующей терапии (за исключением алопеции).
• Активная антикоагулянтная терапия варфарином.
• Беременные или кормящие женщины
• Фертильные женщины детородного возраста (WCBP), не использующие двойные барьерные методы контрацепции (абстиненция, оральные контрацептивы, внутриматочные спирали или барьерный метод контрацепции в сочетании со спермицидным гелем или хирургически стерильные). Пациенты мужского пола, партнеры которых являются WCBP, не использующими методы двойного барьера контрацепции.

Нарушение сердечной функции, включая любое из следующего:

• История (или семейная история) синдрома удлиненного интервала QT
• Среднее значение QTc ≥ 450 мс на исходной ЭКГ
• Клинически манифестная ишемическая болезнь сердца в анамнезе (включая инфаркт миокарда, стабильную или нестабильную стенокардию, коронароартериографию или стресс-тест/визуализацию сердца с результатами, соответствующими инфаркту или клинически значимой окклюзии коронарных артерий) ≤ 6 месяцев до начала исследования
• История сердечной недостаточности или дисфункции левого желудочка (ЛЖ) (ФВ ЛЖ ≤ 45%) по данным MUGA или ECHO
• Клинически значимые изменения ЭКГ, включая 1 или более из следующих: блокада левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ), блокада правой ножки пучка Гиса (БПНПГ) с левой передней гемиблокадой (ЛПНПГ). Элевация или депрессия сегмента ST > 1 мм, или АВ-блокада 2-й (Мобитц II) или 3-й степени.

История или наличие мерцательной аритмии, трепетания предсердий или желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию или пируэтную желудочковую тахикардию

• Другие клинически значимые заболевания сердца (например, застойная сердечная недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертензия, лабильная артериальная гипертензия в анамнезе или несоблюдение антигипертензивного режима в анамнезе)
• Клинически значимая брадикардия в покое (< 50 ударов в минуту)
• Пациенты, которые в настоящее время получают лечение любым лекарством, которое имеет относительный риск удлинения интервала QTcF или индукции Torsades de Pointes, и которые не могут быть переведены или прекращены на альтернативный препарат до начала AUY922.
• Обязательное использование кардиостимулятора