Inhibitor HSP90, AUY922, u pacjentów z pierwotnym zwłóknieniem szpiku (PMF), zwłóknieniem szpiku po czerwienicy prawdziwej (MF po PV), zwłóknieniem szpiku po samoistnej nadpłytkowości (MF po ET) i opornym na leczenie PV/ET

Kryteria przyjęcia:

• Kwalifikujący się pacjenci muszą mieć nowotwory mieloproliferacyjne, w szczególności pierwotne zwłóknienie szpiku (PMF), zwłóknienie szpiku poprzedzone czerwienicą prawdziwą (po PV MF), zwłóknienie szpiku poprzedzone nadpłytkowością samoistną (post-ET MF) i PV/ET oporne na hydroksymocznik, upuszczanie krwi i anagrelid lub nie jest kandydatem do standardowych terapii.
• ≥ 18 lat
• Stan wydajności ECOG 0-2
• Dopuszczalna funkcja narządów przed badaniem podczas badania przesiewowego, jak zdefiniowano jako:

Hematologiczny:

• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5x109/l
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dl (może być poparta transfuzją)
• Płytki krwi (plt) ≥50x10^9/L

Biochemia:

• Potas w granicach normy
• Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy) i fosfor w granicach normy
• Magnez powyżej DGN lub możliwe do skorygowania za pomocą suplementów. Funkcje wątroby i nerek
• AST/SGOT i ALT/SGPT ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), jeśli AP > 2,5 x GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5
• Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN (chyba że można to przypisać chorobie Gilberta)
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens dobowy ≥ 50 ml/min
• Negatywny test ciążowy z surowicy. Test ciążowy z surowicy należy wykonać przed pierwszym podaniem AUY922 (≤ 72 godziny przed podaniem) u wszystkich kobiet przed menopauzą i kobiet
• Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali inhibitory JAK2, będą się kwalifikować, o ile nie przyjmowali leku przez ponad 4 tygodnie.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Wymagające ciągłego leczenia G- lub GM-CSF lub długo działającymi wersjami tych cząsteczek
• Aktywny stan chorobowy, taki jak infekcja lub rak, który aktywnie wymaga leczenia.
• Nieuleczalna biegunka ≥ CTCAE (v4.02) stopnia 1
• Wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe jakimkolwiek inhibitorem HSP90 lub HDAC
• Pacjenci, którzy przeszli jakąkolwiek poważną operację ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej terapii.
• Pacjent musi mieć co najmniej 4 tygodnie od ostatniej chemioterapii lub leczenia innym ogólnoustrojowym lekiem przeciwnowotworowym, z wyjątkiem hydroksymocznika. Hydroksymocznik należy odstawić co najmniej 48 godzin przed rozpoczęciem podawania AUY922. Pacjenci musieli ustąpić (CTC ≤ 1) po ostrej toksyczności jakiejkolwiek wcześniejszej terapii (z wyjątkiem łysienia).
• Aktywna antykoagulacja z warfaryną.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Płodne kobiety w wieku rozrodczym (WCBP) niestosujące podwójnych barier antykoncepcyjnych (abstynencja, doustne środki antykoncepcyjne, wkładka wewnątrzmaciczna lub mechaniczna metoda antykoncepcji w połączeniu z żelem plemnikobójczym lub sterylne chirurgicznie). Pacjenci płci męskiej, których partnerzy są WCBP niestosujący antykoncepcji metodą podwójnej bariery.

Upośledzona czynność serca, w tym jedno z poniższych:

• Historia (lub historia rodzinna) zespołu długiego QT
• Średni odstęp QTc ≥ 450 ms w wyjściowym EKG
• Historia klinicznie objawiającej się choroby niedokrwiennej serca (w tym zawał mięśnia sercowego, stabilna lub niestabilna dusznica bolesna, arteriografia wieńcowa lub testy wysiłkowe/obrazowanie serca z wynikami zgodnymi z zawałem lub klinicznie istotną okluzją wieńcową) ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania
• Historia niewydolności serca lub dysfunkcji lewej komory (LV) (LVEF ≤ 45%) według MUGA lub ECHO
• Klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie EKG, w tym 1 lub więcej z następujących: blok lewej odnogi pęczka Hisa (LBBB), blok prawej odnogi pęczka Hisa (RBBB) z blokiem przedniej lewej odnogi pęczka Hisa (LAHB). Uniesienie lub obniżenie odcinka ST > 1 mm lub blok AV 2. (Mobitz II) lub 3. stopnia.

Historia lub obecność migotania przedsionków, trzepotania przedsionków lub komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu komorowego lub torsades de pointes

• Inne istotne klinicznie choroby serca (np. zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, chwiejne nadciśnienie w wywiadzie lub nieprzestrzeganie schematu leczenia hipotensyjnego w wywiadzie)
• Klinicznie istotna spoczynkowa bradykardia (< 50 uderzeń na minutę)
• Pacjenci, którzy są obecnie leczeni jakimkolwiek lekiem, który wiąże się ze względnym ryzykiem wydłużenia odstępu QTcF lub wywołania torsades de pointes i nie można zmienić ani przerwać leczenia na inny lek przed rozpoczęciem leczenia AUY922.
• Obowiązkowe użycie rozrusznika serca