HSP90-remmer, AUY922, bij patiënten met primaire myelofibrose (PMF), post-polycytemie Vera myelofibrose (post-PV MF), post-essentiële trombocytemie myelofibrose (post-ET MF) en refractaire PV/ET

Inclusiecriteria:

• Geschikte patiënten moeten myeloproliferatieve neoplasmata hebben, in het bijzonder primaire myelofibrose (PMF), post-polycythaemia vera myelofibrose (post-PV MF), post-essentiële trombocythemie-myelofibrose (post-ET MF) en PV/ET die refractair zijn voor hydroxyurea, flebotomie en anagrelide of geen kandidaat voor standaard therapieën.
• ≥ 18 jaar
• ECOG-prestatiestatus van 0-2
• Aanvaardbare orgaanfunctie voorafgaand aan onderzoek tijdens screening zoals gedefinieerd als:

Hematologische:

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5x109/L
• Hemoglobine (Hgb) ≥ 8 g/dl (kan worden ondersteund met transfusie)
• Bloedplaatjes (plt) ≥50x10^9/L

Biochemie:

• Kalium binnen normale grenzen
• Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) en fosfor binnen normale grenzen
• Magnesium boven LLN of corrigeerbaar met supplementen Lever- en Nierfuncties
• AST/SGOT en ALT/SGPT ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) als AP > 2,5 x ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5
• Serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN (tenzij toe te schrijven aan de ziekte van Gilbert)
• Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of 24-uurs klaring ≥ 50 ml/min
• Negatieve serumzwangerschapstest. De serumzwangerschapstest moet worden verkregen voorafgaand aan de eerste toediening van AUY922 (≤ 72 uur voorafgaand aan de dosering) bij alle premenopauzale vrouwen en vrouwen
• Patiënten die eerder JAK2-remmers hebben gekregen, komen in aanmerking zolang ze langer dan 4 weken van het medicijn af zijn.
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Vereist voortdurende therapie met G- of GM-CSF, of langwerkende versies van deze moleculen
• Actieve medische aandoening zoals infectie of kanker die actief behandeling vereist.
• Onopgeloste diarree ≥ CTCAE (v4.02) graad 1
• Voorafgaande antineoplastische behandeling met een HSP90- of HDAC-remmer
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke therapie.
• De patiënt moet ≥ 4 weken geleden zijn sinds de laatste chemotherapie of behandeling met een ander systemisch middel tegen kanker, met uitzondering van hydroxyurea. Hydroxyurea moet ten minste 48 uur voorafgaand aan de start van AUY922 worden stopgezet. Patiënten moeten hersteld zijn (CTC ≤ 1) van acute toxiciteiten van een eerdere therapie (met uitzondering van alopecia).
• Actieve antistolling met warfarine.
• Zwangere of zogende vrouwen
• Vruchtbare vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WCBP) die geen anticonceptiemethode met dubbele barrière gebruiken (onthouding, orale anticonceptiva, spiraaltje of barrièremethode van anticonceptie in combinatie met zaaddodende gelei, of chirurgisch steriel). Mannelijke patiënten van wie de partner WCBP is en geen anticonceptiemethoden met dubbele barrière gebruiken.

Verminderde hartfunctie, waaronder een van de volgende:

• Geschiedenis (of familiegeschiedenis) van het lange QT-syndroom
• Gemiddelde QTc ≥ 450 msec op baseline-ECG
• Geschiedenis van klinisch gemanifesteerde ischemische hartziekte (waaronder myocardinfarct, stabiele of onstabiele angina pectoris, coronaire arteriografie of cardiale stresstest/beeldvorming met bevindingen die consistent zijn met een infarct of klinisch significante coronaire occlusie) ≤ 6 maanden voorafgaand aan de start van de studie
• Voorgeschiedenis van hartfalen of linkerventrikeldisfunctie (LV) (LVEF ≤ 45%) door MUGA of ECHO
• Klinisch significante ECG-afwijkingen waaronder 1 of meer van de volgende: linkerbundeltakblok (LBBB), rechterbundeltakblok (RBBB) met linker anterieure hemiblok (LAHB). ST-segmentelevatie of -depressie > 1 mm, of 2e (Mobitz II) of 3e graads AV-blok.

Geschiedenis of aanwezigheid van atriale fibrillatie, atriale flutter of ventriculaire aritmieën waaronder ventriculaire tachycardie of Torsades de Pointes

• Andere klinisch significante hartaandoeningen (bijv. congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, voorgeschiedenis van labiele hypertensie of voorgeschiedenis van slechte naleving van een antihypertensivum)
• Klinisch significante bradycardie in rust (< 50 slagen per minuut)
• Patiënten die momenteel worden behandeld met een medicatie die een relatief risico heeft op verlenging van het QTcF-interval of het induceren van torsades de pointes en die niet kunnen worden overgeschakeld of stopgezet op een alternatief geneesmiddel voordat met AUY922 wordt begonnen.
• Verplicht gebruik van een pacemaker