Inhibidor de HSP90, AUY922, en pacientes con mielofibrosis primaria (PMF), mielofibrosis posterior a policitemia vera (MF posterior a PV), mielofibrosis posterior a trombocitemia esencial (MF posterior a ET) y PV/ET refractaria

Criterios de inclusión:

• Los pacientes elegibles deben tener neoplasias mieloproliferativas, específicamente mielofibrosis primaria (PMF), mielofibrosis posterior a policitemia vera (MF posterior a PV), mielofibrosis posterior a trombocitemia esencial (MF posterior a ET) y PV/ET que son refractarios a hidroxiurea, flebotomía y anagrelida o no un candidato para las terapias estándar.
• ≥ 18 años de edad
• Estado funcional ECOG de 0-2
• Función aceptable de los órganos antes del estudio durante la selección definida como:

hematológico:

• Conteo absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1.5x109/L
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dl (puede apoyarse con transfusión)
• Plaquetas (plt) ≥50x10^9/L

Bioquímica:

• Potasio dentro de los límites normales
• Calcio total (corregido por albúmina sérica) y fósforo dentro de los límites normales
• Magnesio por encima de LLN o corregible con suplementos Funciones hepáticas y renales
• AST/SGOT y ALT/SGPT ≤ 1,5 x Límite superior de normalidad (ULN) si AP > 2,5 X ULN
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x ULN (a menos que sea atribuible a la enfermedad de Gilbert)
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de 24 horas ≥ 50 ml/min
• Prueba de embarazo en suero negativa. La prueba de embarazo en suero debe obtenerse antes de la primera administración de AUY922 (≤ 72 horas antes de la dosificación) en todas las mujeres premenopáusicas y mujeres
• Los pacientes que recibieron previamente inhibidores de JAK2 serán elegibles siempre que hayan estado sin el medicamento durante más de 4 semanas.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Requiere terapia continua con G- o GM-CSF, o versiones de acción prolongada de estas moléculas
• Condición médica activa, como infección o cáncer, que requiere tratamiento activamente.
• Diarrea no resuelta ≥ CTCAE (v4.02) grado 1
• Tratamiento antineoplásico previo con cualquier compuesto inhibidor de HSP90 o HDAC
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
• El paciente debe tener ≥ 4 semanas desde la última quimioterapia o tratamiento con otro agente anticancerígeno sistémico a excepción de la hidroxiurea. La hidroxiurea debe suspenderse al menos 48 horas antes del inicio de AUY922. Los pacientes deben haberse recuperado (CTC ≤ 1) de toxicidades agudas de cualquier terapia anterior (con la excepción de la alopecia).
• Anticoagulación activa con warfarina.
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Mujeres fértiles en edad fértil (WCBP) que no usan métodos anticonceptivos de doble barrera (abstinencia, anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino o método anticonceptivo de barrera junto con gel espermicida, o esterilización quirúrgica). Pacientes masculinos cuyas parejas son WCBP que no usan métodos anticonceptivos de doble barrera.

Deterioro de la función cardíaca, incluyendo cualquiera de los siguientes:

• Antecedentes (o antecedentes familiares) de síndrome de QT largo
• QTc medio ≥ 450 mseg en el ECG basal
• Historial de cardiopatía isquémica manifestada clínicamente (incluido infarto de miocardio, angina de pecho estable o inestable, arteriografía coronaria o pruebas de esfuerzo/imágenes cardíacas con hallazgos consistentes con infarto u oclusión coronaria clínicamente significativa) ≤ 6 meses antes del inicio del estudio
• Antecedentes de insuficiencia cardíaca o disfunción del ventrículo izquierdo (LV) (LVEF ≤ 45%) por MUGA o ECHO
• Anomalías clínicamente significativas en el ECG que incluyen 1 o más de las siguientes: bloqueo de rama izquierda (BRI), bloqueo de rama derecha (BRD) con hemibloqueo anterior izquierdo (LAHB). Elevación o depresión del segmento ST > 1 mm, o bloqueo AV de segundo (Mobitz II) o tercer grado.

Antecedentes o presencia de fibrilación auricular, aleteo auricular o arritmias ventriculares, incluida taquicardia ventricular o Torsades de Pointes

• Otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas (p. insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión no controlada, antecedentes de hipertensión lábil o antecedentes de cumplimiento deficiente con un régimen antihipertensivo)
• Bradicardia en reposo clínicamente significativa (< 50 latidos por minuto)
• Pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con cualquier medicamento que tenga un riesgo relativo de prolongar el intervalo QTcF o inducir Torsades de Pointes y no se puede cambiar o suspender a un medicamento alternativo antes de comenzar AUY922.
• Uso obligatorio de un marcapasos cardíaco