BRCA1-assosiert DNA-reparasjonsdysfunksjon hos pasienter med tidlig trippel negativ brystkreft behandlet med neoadjuvant platinabasert kjemoterapi

Nyere genuttrykksprofilering av brystkreft har identifisert spesifikke undertyper med kliniske, biologiske og terapeutiske implikasjoner. Den basallignende gruppen av svulster er assosiert med aggressiv atferd og dårlig prognose, og uttrykker vanligvis ikke hormonreseptorer eller HER-2 ("trippel-negativ" fenotype). Pasienter med basallignende kreftformer har derfor ikke nytte av for tiden tilgjengelig målrettet systemisk terapi.

Det er mye bevis på en sammenheng mellom basallignende brystkreft og BRCA1-mangel. Mange kliniske egenskaper og molekylære egenskaper deles av basallignende brystkreft og svulster som oppstår hos bærere av BRCA1-kimlinjemutasjoner.

Noen studier har indikert at BRCA1 mRNA-ekspresjon var lavere i basallignende sporadiske kreftformer enn i kontroller matchet for alder og grad. BRCA1 er sjelden mutert i sporadiske brystkreft, og derfor antas det at dette kan være et resultat av epigenetiske mekanismer som ervervet metylering av BRCA1-genpromotoren eller en dysfunksjon i veiene som regulerer BRCA1-ekspresjon, for eksempel overekspresjon av ID4. De dype likhetene mellom arvelige BRCA1-relaterte brystsvulster og basallignende svulster impliserer sterkt en fundamental defekt i BRCA1 eller assosierte DNA-reparasjonsveier (p53, PTEN) i sporadiske basallignende svulster.

Det er økende bevis på at de BRCA1-relaterte DNA-reparasjonsdefektene, spesielt defekt homolog rekombinasjon, bestemmer følsomheten for visse midler, for eksempel platinasalter-basert kjemoterapi. Kompleksiteten i nedregulering av BRCA1-uttrykk antyder at disse tilnærmingene bare kan være effektive i behandlingen av en undergruppe av sporadiske basallignende kreftformer. Identifisering av spesifikke markører for disse kreftformene vil være avgjørende for å oversette en forståelse av defekt DNA-reparasjon til målrettede behandlinger for denne dårlige prognose-subtypen.