Dysfunkce opravy DNA spojená s BRCA1 u pacientek s časným triple negativním karcinomem prsu léčených neoadjuvantní chemoterapií na bázi platiny

Nedávné profilování genové exprese rakoviny prsu identifikovalo specifické podtypy s klinickými, biologickými a terapeutickými důsledky. Bazální skupina nádorů je spojena s agresivním chováním a špatnou prognózou a typicky neexprimuje hormonální receptory nebo HER-2 ("triple-negativní" fenotyp). Pacienti s bazálním karcinomem proto nemají prospěch z aktuálně dostupné cílené systémové terapie.

Existuje mnoho důkazů o souvislosti mezi bazálním karcinomem prsu a nedostatkem BRCA1. Bazálním karcinomům prsu a nádorům, které vznikají u nosičů zárodečných mutací BRCA1, sdílí mnoho klinických charakteristik a molekulárních rysů.

Některé studie ukázaly, že exprese mRNA BRCA1 byla nižší u bazálních sporadických rakovin než u kontrol odpovídajících věku a stupni. BRCA1 je zřídka mutován u sporadických karcinomů prsu, a proto se předpokládá, že to může být důsledkem epigenetických mechanismů, jako je získaná methylace promotoru genu BRCA1 nebo dysfunkce v drahách, které regulují expresi BRCA1, jako je nadměrná exprese ID4. Hluboké podobnosti mezi dědičnými nádory prsu souvisejícími s BRCA1 a bazálními nádory silně implikují zásadní defekt v BRCA1 nebo souvisejících drahách opravy DNA (p53, PTEN) u sporadických bazálních nádorů.

Existuje stále více důkazů, že defekty opravy DNA související s BRCA1, zejména defektní homologní rekombinace, určují citlivost na určitá činidla, jako je chemoterapie na bázi solí platiny. Složitost downregulace exprese BRCA1 naznačuje, že tyto přístupy mohou být účinné pouze při léčbě podskupiny sporadických bazálních rakovin. Identifikace specifických markerů pro tyto rakoviny bude zásadní pro převedení porozumění defektní opravě DNA do cílené léčby tohoto podtypu se špatnou prognózou.