Disfunção do reparo do DNA associado ao BRCA1 em pacientes com câncer de mama triplo negativo inicial tratados com quimioterapia neoadjuvante à base de platina

O perfil recente da expressão gênica do câncer de mama identificou subtipos específicos com implicações clínicas, biológicas e terapêuticas. O grupo de tumores do tipo basal está associado a comportamento agressivo e mau prognóstico, e normalmente não expressam receptores hormonais ou HER-2 (fenótipo "triplo-negativo"). Portanto, pacientes com cânceres do tipo basal não se beneficiam da terapia sistêmica direcionada atualmente disponível.

Há muitas evidências sobre uma ligação entre o câncer de mama basal e a deficiência de BRCA1. Muitas características clínicas e características moleculares são compartilhadas por cânceres de mama basais e tumores que surgem em portadores de mutações germinativas BRCA1.

Alguns estudos indicaram que a expressão do mRNA de BRCA1 foi menor em cânceres esporádicos do tipo basal do que em controles pareados por idade e grau. O BRCA1 raramente sofre mutação em cânceres de mama esporádicos e, portanto, acredita-se que isso possa ser resultado de mecanismos epigenéticos, como a metilação adquirida do promotor do gene BRCA1 ou uma disfunção nas vias que regulam a expressão de BRCA1, como a superexpressão de ID4. As profundas semelhanças entre os tumores de mama hereditários relacionados ao BRCA1 e os tumores do tipo basal implicam fortemente um defeito fundamental no BRCA1 ou nas vias de reparo do DNA associadas (p53, PTEN) em tumores esporádicos do tipo basal.

Há evidências crescentes de que os defeitos de reparo do DNA relacionados ao BRCA1, especialmente a recombinação homóloga defeituosa, determinam a sensibilidade a certos agentes, como a quimioterapia à base de sais de platina. A complexidade na regulação negativa da expressão de BRCA1 sugere que essas abordagens podem ser eficazes apenas no tratamento de um subconjunto de cânceres basais esporádicos. A identificação de marcadores específicos para esses cânceres será essencial para traduzir uma compreensão do reparo defeituoso do DNA em tratamentos direcionados para esse subtipo de prognóstico ruim.