Disfunción de reparación del ADN asociada a BRCA1 en pacientes con cáncer de mama triple negativo temprano tratados con quimioterapia neoadyuvante basada en platino

El perfil de expresión génica reciente del cáncer de mama ha identificado subtipos específicos con implicaciones clínicas, biológicas y terapéuticas. El grupo de tumores de tipo basal se asocia con un comportamiento agresivo y un mal pronóstico, y por lo general no expresan receptores hormonales ni HER-2 (fenotipo "triple negativo"). Por lo tanto, los pacientes con cánceres basales no se benefician de la terapia sistémica dirigida actualmente disponible.

Hay mucha evidencia sobre un vínculo entre el cáncer de mama de tipo basal y la deficiencia de BRCA1. Muchas características clínicas y características moleculares son compartidas por cánceres de mama de tipo basal y tumores que surgen en portadores de mutaciones de la línea germinal BRCA1.

Algunos estudios han indicado que la expresión del ARNm de BRCA1 fue menor en los cánceres esporádicos de tipo basal que en los controles emparejados por edad y grado. BRCA1 rara vez muta en cánceres de mama esporádicos y, por lo tanto, se cree que esto puede ser el resultado de mecanismos epigenéticos como la metilación adquirida del promotor del gen BRCA1 o una disfunción en las vías que regulan la expresión de BRCA1, como la sobreexpresión de ID4. Las profundas similitudes entre los tumores de mama hereditarios relacionados con BRCA1 y los tumores de tipo basal implican fuertemente un defecto fundamental en el BRCA1 o en las vías de reparación del ADN asociadas (p53, PTEN) en los tumores de tipo basal esporádicos.

Cada vez hay más pruebas de que los defectos de reparación del ADN relacionados con BRCA1, especialmente la recombinación homóloga defectuosa, determinan la sensibilidad a ciertos agentes, como la quimioterapia basada en sales de platino. La complejidad en la regulación a la baja de la expresión de BRCA1 sugiere que estos enfoques solo pueden ser efectivos en el tratamiento de un subconjunto de cánceres esporádicos de tipo basal. La identificación de marcadores específicos para estos cánceres será esencial para traducir la comprensión de la reparación defectuosa del ADN en tratamientos específicos para este subtipo de mal pronóstico.