BRCA1-associerad DNA-reparationsdysfunktion hos patienter med tidig trippelnegativ bröstcancer som behandlats med neoadjuvant platinabaserad kemoterapi

Nya genuttrycksprofiler av bröstcancer har identifierat specifika subtyper med kliniska, biologiska och terapeutiska implikationer. Den basalliknande gruppen av tumörer är associerad med aggressivt beteende och dålig prognos, och uttrycker vanligtvis inte hormonreceptorer eller HER-2 ("trippelnegativ" fenotyp). Patienter med basalliknande cancer har därför inte nytta av för närvarande tillgänglig riktad systemisk terapi.

Det finns mycket bevis på ett samband mellan basalliknande bröstcancer och BRCA1-brist. Många kliniska egenskaper och molekylära egenskaper delas av basalliknande bröstcancer och tumörer som uppstår hos bärare av BRCA1 könscellsmutationer.

Vissa studier har visat att uttrycket av BRCA1 mRNA var lägre i basalliknande sporadiska cancerformer än i kontroller matchade för ålder och grad. BRCA1 är sällan muterad i sporadiska bröstcancer och därför tror man att detta kan vara ett resultat av epigenetiska mekanismer såsom förvärvad metylering av BRCAl-genpromotorn eller en dysfunktion i vägarna som reglerar BRCAl-uttryck, såsom överuttryck av ID4. De djupgående likheterna mellan ärftliga BRCA1-relaterade brösttumörer och basalliknande tumörer implicerar starkt en fundamental defekt i BRCA1 eller associerade DNA-reparationsvägar (p53, PTEN) i sporadiska basalliknande tumörer.

Det finns allt fler bevis för att de BRCA1-relaterade DNA-reparationsdefekterna, särskilt defekt homolog rekombination, bestämmer känsligheten för vissa medel, såsom platinasalter-baserad kemoterapi. Komplexiteten i nedreglering av BRCA1-uttryck antyder att dessa tillvägagångssätt endast kan vara effektiva vid behandling av en undergrupp av sporadiska basalliknande cancerformer. Identifiering av specifika markörer för dessa cancerformer kommer att vara avgörande för att översätta en förståelse av defekt DNA-reparation till riktade behandlingar för denna subtyp med dålig prognos.