Disfunzione della riparazione del DNA associata a BRCA1 in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo in fase iniziale trattate con chemioterapia neoadiuvante a base di platino

La recente profilazione dell'espressione genica del cancro al seno ha identificato sottotipi specifici con implicazioni cliniche, biologiche e terapeutiche. Il gruppo di tumori di tipo basale è associato a comportamento aggressivo e prognosi sfavorevole e in genere non esprime recettori ormonali o HER-2 (fenotipo "triplo negativo"). Pertanto, i pazienti con tumori di tipo basale non traggono beneficio dalla terapia sistemica mirata attualmente disponibile.

Ci sono molte prove su un legame tra carcinoma mammario basale e carenza di BRCA1. Molte caratteristiche cliniche e caratteristiche molecolari sono condivise da tumori al seno di tipo basale e tumori che insorgono in portatori di mutazioni germinali BRCA1.

Alcuni studi hanno indicato che l'espressione dell'mRNA di BRCA1 era inferiore nei tumori sporadici di tipo basale rispetto ai controlli abbinati per età e grado. BRCA1 è raramente mutato nei tumori al seno sporadici e, pertanto, si ritiene che ciò possa essere il risultato di meccanismi epigenetici come la metilazione acquisita del promotore del gene BRCA1 o una disfunzione nei percorsi che regolano l'espressione di BRCA1, come la sovraespressione di ID4. Le profonde somiglianze tra tumori al seno ereditari correlati a BRCA1 e tumori di tipo basale implicano fortemente un difetto fondamentale nel BRCA1 o nei percorsi di riparazione del DNA associati (p53, PTEN) in sporadici tumori di tipo basale.

Vi è una crescente evidenza che i difetti di riparazione del DNA correlati a BRCA1, in particolare la ricombinazione omologa difettosa, determinino la sensibilità a determinati agenti, come la chemioterapia a base di sali di platino. La complessità nella sottoregolazione dell'espressione di BRCA1 suggerisce che questi approcci possono essere efficaci solo nel trattamento di un sottogruppo di tumori sporadici di tipo basale. L'identificazione di marcatori specifici per questi tumori sarà essenziale per tradurre la comprensione della riparazione difettosa del DNA in trattamenti mirati per questo sottotipo di prognosi infausta.