BRCA1-ассоциированная дисфункция репарации ДНК у пациентов с ранним тройным негативным раком молочной железы, получавших неоадъювантную химиотерапию на основе платины

Недавнее профилирование экспрессии генов рака молочной железы выявило специфические подтипы с клиническими, биологическими и терапевтическими последствиями. Базальноподобная группа опухолей связана с агрессивным поведением и плохим прогнозом и обычно не экспрессирует гормональные рецепторы или HER-2 («тройной негативный» фенотип). Таким образом, пациенты с базальноподобным раком не получают пользы от доступной в настоящее время таргетной системной терапии.

Существует множество доказательств связи между базальноподобным раком молочной железы и дефицитом BRCA1. Многие клинические характеристики и молекулярные особенности являются общими для базальноподобного рака молочной железы и опухолей, возникающих у носителей мутаций зародышевой линии BRCA1.

Некоторые исследования показали, что экспрессия мРНК BRCA1 была ниже при базальноподобном спорадическом раке, чем в контроле, сопоставимом по возрасту и степени. BRCA1 редко мутирует при спорадическом раке молочной железы, поэтому считается, что это может быть результатом эпигенетических механизмов, таких как приобретенное метилирование промотора гена BRCA1, или дисфункция путей, регулирующих экспрессию BRCA1, например избыточная экспрессия ID4. Глубокое сходство между наследственными опухолями молочной железы, связанными с BRCA1, и базальноподобными опухолями сильно указывает на фундаментальный дефект в BRCA1 или связанных путях репарации ДНК (p53, PTEN) в спорадических базальноподобных опухолях.

Появляется все больше доказательств того, что связанные с BRCA1 дефекты репарации ДНК, особенно дефекты гомологичной рекомбинации, определяют чувствительность к определенным агентам, таким как химиотерапия на основе солей платины. Сложность подавления экспрессии BRCA1 предполагает, что эти подходы могут быть эффективными только при лечении подмножества спорадических базальноподобных видов рака. Идентификация специфических маркеров для этих видов рака будет иметь важное значение для перевода понимания дефектной репарации ДНК в целевое лечение этого подтипа с плохим прогнозом.