BRCA1-assoziierte DNA-Reparaturstörung bei Patientinnen mit frühem dreifach negativem Brustkrebs, die mit neoadjuvanter platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden

Aktuelle Genexpressionsprofile von Brustkrebs haben spezifische Subtypen mit klinischen, biologischen und therapeutischen Implikationen identifiziert. Die basalähnliche Tumorgruppe geht mit aggressivem Verhalten und einer schlechten Prognose einher und exprimiert typischerweise keine Hormonrezeptoren oder HER-2 („dreifach negativer“ Phänotyp). Daher profitieren Patienten mit Basalkarzinomen nicht von der derzeit verfügbaren gezielten systemischen Therapie.

Es gibt zahlreiche Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen basalem Brustkrebs und BRCA1-Mangel. Viele klinische Merkmale und molekulare Merkmale weisen basale Brustkrebsarten und Tumoren auf, die bei Trägern von BRCA1-Keimbahnmutationen auftreten.

Einige Studien haben darauf hingewiesen, dass die BRCA1-mRNA-Expression bei sporadisch auftretenden Basalkarzinomen geringer war als bei Kontrollpersonen mit gleichem Alter und Grad. BRCA1 ist bei sporadischen Brustkrebserkrankungen selten mutiert und daher wird angenommen, dass dies auf epigenetische Mechanismen wie die erworbene Methylierung des BRCA1-Genpromotors oder eine Funktionsstörung in den Signalwegen, die die BRCA1-Expression regulieren, wie etwa die Überexpression von ID4, zurückzuführen sein könnte. Die tiefgreifenden Ähnlichkeiten zwischen erblichen BRCA1-bedingten Brusttumoren und basalähnlichen Tumoren deuten stark auf einen grundlegenden Defekt im BRCA1 oder den damit verbundenen DNA-Reparaturwegen (p53, PTEN) bei sporadischen basalähnlichen Tumoren hin.

Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass BRCA1-bedingte DNA-Reparaturdefekte, insbesondere fehlerhafte homologe Rekombination, die Empfindlichkeit gegenüber bestimmten Wirkstoffen, wie z. B. einer auf Platinsalzen basierenden Chemotherapie, bestimmen. Die Komplexität der Herunterregulierung der BRCA1-Expression legt nahe, dass diese Ansätze möglicherweise nur bei der Behandlung einer Untergruppe sporadischer basalartiger Krebsarten wirksam sind. Die Identifizierung spezifischer Marker für diese Krebsarten wird von entscheidender Bedeutung sein, um das Verständnis der defekten DNA-Reparatur in gezielte Behandlungen für diesen Subtyp mit schlechter Prognose umzusetzen.