Immuntoleranse og alloreaktivitet hos levertransplantasjonsmottakere på forskjellige monoterapi immunsuppressive midler
14. april 2015 oppdatert av: Josh Levitsky, Northwestern University
Denne studien gjøres med den hensikt å prøve å forstå om og hvorfor transplanterte mottakere kan utvikle toleranse for sitt transplanterte organ.
Toleranse betyr å kunne senke eller ta bort immunsuppresjon (medisiner mot avstøtning) uten å forårsake organavstøtning.
Studieoversikt
Status
Fullført
Detaljert beskrivelse
Livslang immunsuppressiv terapi er vanligvis nødvendig hos flertallet av leverallograftmottakere. I de første årene av levertransplantasjon (LT) skjedde flertallet av dødsfallene sekundært til transplantattap fra akutt eller kronisk avstøtning til tross for immunsuppresjon (IS). Med fremveksten av kraftigere og spesifikke IS-agenter, f.eks. kalsineurin-hemmere (CNIs) cyklosporin (CyA) og takrolimus (TAC), transplantatavstøtingsraten falt betydelig og kort- og langsiktig transplantat-/pasientoverlevelse ble dramatisk forbedret. Sammen med fremgangen i overlevelsesrater kom imidlertid de negative effektene av langsiktig immunsuppresjon (IS), f.eks. sykelighet og dødelighet fra kardiovaskulære hendelser, nyreinsuffisiens, infeksjonskomplikasjoner, tilbakevendende viral hepatitt og malignitet. Disse hendelsene forverres av allerede eksisterende forhold og en aldrende transplantasjonspopulasjon. Nedtrapping eller abstinens av immunsuppresjon kan redusere forekomsten av disse komplikasjonene og forbedre langtidstransplantasjon og pasientoverlevelse.
Derfor er den foreslåtte studien en laboratorieundersøkelse (ved bruk av blodprøver samlet fra forsøkspersonene) som sammenligner immuntoleranse og alloreaktivitetsprofiler hos LT-mottakere på monoterapi IS eller konvertert til rapamycin monoterapi, for å bestemme tolerogene egenskaper til de forskjellige IS-midlene. Kunnskap om disse egenskapene vil støtte behovet for spesifikk IS-terapi for å fremme immuntoleranse og vurdere IS-abstinens.
Monoterapipasienter vil bli identifisert av organtransplantasjonsdatabasen og medisinske diagrammer på Northwestern. Pasienter vil bli invitert til å delta i studien og bedt om å gjennomgå venepunkturer for vår analyse. Pasientdemografi, laboratorier og andre kliniske data vil bli registrert. Pasienter på CNI monoterapi blir kontinuerlig identifisert for konvertering til rapamycin monoterapi under klinikkbesøk eller kartgjennomganger på Northwestern. Pasienter velges for konvertering på grunn av betydelige CNI-bivirkninger, f.eks. kronisk nyresykdom (kreatininclearance < 50 ved fravær av signifikant proteinuri > 1g, dårlig kontrollert diabetes mellitus/hypertensjon/hyperlipidemi, perifer nevropati). Generelt konverteres pasienter fra CNI til rapamycin i løpet av 2-3 uker når terapeutiske rapamycinnivåer er oppnådd.
Studieprosedyrer vil bli utført av etterforskerne og tilknyttet personell. Pasienter vil bli tildelt et nummer i numerisk rekkefølge, for å fjerne pasientidentifikatorer fra dataanalysen. En egen screenings-/påmeldingslogg vil bli holdt adskilt fra dataene. Baselinekarakteristikker for pasientene vil bli registrert: alder, kjønn, leversykdom, tidligere medisinsk historie, historie med akutt avstøtning eller annen graftdysfunksjon, andre post-LT-komplikasjoner, tidligere og nåværende IS-regimer. Monoterapipasienter (10 fra CyA, Tacrolimus og MMF; 5 rapamycin) vil bli identifisert som ovenfor og bedt om å delta. Blod vil bli tatt på et tidspunkt for følgende analyse:
- Dendritiske celleanalyser: myeloid vs. lymfoid (CD11c; CD123); modning og evne til å behandle antigener (CD83; CD205); markører som har vist seg å indusere regulatoriske T-celler (ILT3; ILT4).
- Regulatoriske/suppressorceller (CD4+CD25+FOXP3+CD127low; og CD8+ CD28-FOXP3+CD127low-celler).
- HLA mikrokimerisme og HLA G
Ti pasienter som er forhåndsutvalgt for rapamycinkonvertering vil få utført analysene ovenfor to uker før konvertering og 3-6 måneder etter konvertering. De vil også ha tester for leverfunksjon og medikamentnivå.
Studietype
Observasjonsmessig
Registrering (Faktiske)
31
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Forente stater, 60611
- Northwestern Memorial Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)
Tar imot friske frivillige
Ja
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Prøvetakingsmetode
Ikke-sannsynlighetsprøve
Studiepopulasjon
Levertransplanterte pasienter som konverterer til stabil IS-monoterapi eller gjennomgår konvertering til rapamycin eller MMF-monoterapi.
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Alder ≥18 år
- Ortotopisk eller levende-relatert levertransplantasjon (LT) mottaker
- Monoterapipasienter: > 6 måneder med stabil graftfunksjon på gjeldende monoterapi (CNI, MMF eller rapamycin)
- Konverterende pasienter: CNI-behandling som går over til rapamycin eller MMF monoterapi og > 6 måneder med stabil graftfunksjon.
- >1 år etter LT uten akutt avstøtingsepisode eller kronisk avstøtning
- Normale leverfunksjonstester (ingen tilbakevendende HCV, kronisk avstøtning, autoimmun hepatitt, etc.)
- Ingen historie med induksjon eller lymfocyttdeplesjonsbehandling
Ekskluderingskriterier:
- Mottakere av multiviscerale organer
- Graft dysfunksjon av enhver etiologi
- Mangelfull oppfølging eller tilgjengelige resultater
- Kan ikke forstå, signere eller stille spørsmål angående prosessen og protokollen for informert samtykke
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
Kohorter og intervensjoner
Gruppe / Kohort |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Kontrollgruppe
Ti friske individer vil få tatt blod (4 grønne topprør (40 ml = 8 ts.)) på et tidspunkt på Northwestern for kontrollformål. Blod vil bli tatt for å utføre følgende tester:
|
Ti friske individer vil få blodtappet (40 ml = 8 teskjeer (ts.)). Blod vil bli tatt på ett tidspunkt for følgende:
|
|
Monoterapi gruppe
Monoterapipasienter [ciklosporin (CyA) (10 pasienter), takrolimus (5 pasienter), mykofenolatmofetil (MMF) (10 pasienter), rapamycin (10 pasienter)]: Blod vil bli tappet på ett tidspunkt (4 grønne topprør (40) ml = 8 ts.)) for å utføre følgende tester:
|
Ti calcineurin-hemmere (CNI) monoterapi eller dobbel terapi (CNI+MMF) pasienter vil få tatt blod (40 ml=8 ts.) 2 uker.
før konvertering, 3-6 måneder etter vellykket konvertering. 1) Regulerende/undertrykkende celler (CD4+CD25+FOXP3+CD127low; og CD8+ CD28-FOXP3+CD127lave celler).
2) Dendritiske celleanalyser: myeloid vs. lymfoid (CD11c; CD123); modning og evne til å behandle antigener (CD83; CD205); markører vist å indusere regulatoriske T-celler (ILT3; ILT4), 3) Løselig HLA G og 4) Leverfunksjon/medikamentnivåer.
Hvis det oppstår problemer under konvertering (f.eks.
akutt avstøtning, betydelige legemiddelbivirkninger) som krever seponering av rapamycin, MMF og/eller tilbakevending til CNI-behandling, vil analyser ikke bli utført.
Månedlige leverfunksjon/medikamentnivåer utført etter vellykket konvertering (standard for omsorg).
Andre navn:
Blod tatt fra 10 pasienter på ciklosporin (CyA) (40 ml = 8 ts.)). Blod vil bli tatt på ett tidspunkt for følgende:
Andre navn:
Blod tappet fra 5 pasienter på takrolimus (40 ml = 8 ts.) på ett tidspunkt for følgende:
Andre navn:
Blod vil bli tatt fra 10 pasienter på mykofenolatmofetil (MMF) (40 ml eller tilsvarende 8 teskjeer). Blod vil bli tatt på et tidspunkt for følgende analyse:
Andre navn:
Blod tappet fra 10 pasienter på rapamycin (40 ml = 8 ts.)) på ett tidspunkt for følgende:
Andre navn:
|
|
Konverteringsgruppe
Ti pasienter med CNI monoterapi/dobbel terapi (CNI + MMF) forhåndsvalgt for konvertering til rapamycin eller avvenning til MMF monoterapi.
Analyser utført 2 uker før konvertering, 3-6 måneder etter vellykket konvertering.
Leverfunksjon/medikamentnivåer overvåkes ukentlig under konvertering til stabile nivåer oppnås.
Pasienter som går over fra CNI monoterapi til rapamycin monoterapi (2-4 uker):
CNI avbrøt når 2 terapeutiske rapamycinnivåer (5-10) nådde, graftfunksjon stabil (klinisk behandlingsprotokoll).
MMF-konvertering: MMF-dosen økte sakte til 3 g/dag (maks.) mens CNI-behandlingen ble redusert med 1-2 mg/dag (FK506) eller 25-50 mg/dag (CyA) månedlig inntil CNI avbrøt (1-6 måneder) (klinisk behandlingsprotokoll).
Månedlige leverfunksjon/medikamentnivåer utført etter vellykket konvertering (standard for omsorg).
|
Ti calcineurin-hemmere (CNI) monoterapi eller dobbel terapi (CNI+MMF) pasienter vil få tatt blod (40 ml=8 ts.) 2 uker.
før konvertering, 3-6 måneder etter vellykket konvertering. 1) Regulerende/undertrykkende celler (CD4+CD25+FOXP3+CD127low; og CD8+ CD28-FOXP3+CD127lave celler).
2) Dendritiske celleanalyser: myeloid vs. lymfoid (CD11c; CD123); modning og evne til å behandle antigener (CD83; CD205); markører vist å indusere regulatoriske T-celler (ILT3; ILT4), 3) Løselig HLA G og 4) Leverfunksjon/medikamentnivåer.
Hvis det oppstår problemer under konvertering (f.eks.
akutt avstøtning, betydelige legemiddelbivirkninger) som krever seponering av rapamycin, MMF og/eller tilbakevending til CNI-behandling, vil analyser ikke bli utført.
Månedlige leverfunksjon/medikamentnivåer utført etter vellykket konvertering (standard for omsorg).
Andre navn:
Blod tappet fra 10 pasienter på rapamycin (40 ml = 8 ts.)) på ett tidspunkt for følgende:
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Spor utfallsmål for intervaller for utvikling av høyere prosentandeler av FOXP3+ T1 regulatoriske celler hos stabile levertransplanterte mottakere på rapamycin eller MMF monoterapi sammenlignet med CNI monoterapi.
Tidsramme: To uker før konvertering, måned 3 og 6 etter konvertering
|
|
To uker før konvertering, måned 3 og 6 etter konvertering
|
|
Spor intervallutfallsmål for utvikling av høyere prosentandeler av FOXP3+ T-regulatoriske celler hos levertransplanterte etter konvertering fra CNI til rapamycin sammenlignet med MMF-monoterapi.
Tidsramme: To uker før konvertering, måned 3 og 6 etter konvertering
|
|
To uker før konvertering, måned 3 og 6 etter konvertering
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Spor intervallresultatmål for utvikling av høyere prosentandeler av immunfenotypiske markører assosiert med regulatorisk T-celleproduksjon hos stabile levertransplanterte mottakere på rapamycin eller MMF monoterapi sammenlignet med CNI monoterapi.
Tidsramme: To uker før konvertering, måned 3 og 6 etter konvertering
|
|
To uker før konvertering, måned 3 og 6 etter konvertering
|
|
Spor intervallutfallsmål for utvikling av høyere prosentandeler av immunfenotypiske markører assosiert med regulatorisk T-celleproduksjon hos levertransplanterte mottakere etter konvertering fra CNI til rapamycin eller MMF monoterapi.
Tidsramme: To uker før konvertering, måned 3 og 6 etter konvertering
|
|
To uker før konvertering, måned 3 og 6 etter konvertering
|
|
Dokumenter forbedring i uønskede CNI-bivirkninger etter konvertering til rapamycin eller MMF monoterapi, ved å sammenligne angitte tidspunkter.
Tidsramme: To uker før konvertering, måned 3 og 6 etter konvertering
|
CNI-bivirkninger - hypertensjon, hyperlipidemi, nyresvikt, diabetes, nevropati.
Gjennomgå leverfunksjon og medikamentnivåer på angitte tidspunkter.
|
To uker før konvertering, måned 3 og 6 etter konvertering
|
|
Dokumenter utviklingen av eventuelle uønskede rapamycin- eller MMF-bivirkninger etter konvertering, sammenlign angitte tidspunkter.
Tidsramme: To uker før konvertering, måned 3 og 6 etter konvertering
|
Dokumenter Rapamycin-bivirkninger - munnsår, ødem, pancytopeni, gastrointestinal dysfunksjon; eller MMF-bivirkninger - pancytopeni, gastrointestinal dysfunksjon.
Gjennomgå leverfunksjon og medikamentnivåer på angitte tidspunkter.
|
To uker før konvertering, måned 3 og 6 etter konvertering
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Josh Levitsky, MD, Northwestern University, Northwestern Memorial Hospital, Northwestern Medical Faculty Foundation
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Generelle publikasjoner
- Battaglia M, Stabilini A, Roncarolo MG. Rapamycin selectively expands CD4+CD25+FoxP3+ regulatory T cells. Blood. 2005 Jun 15;105(12):4743-8. doi: 10.1182/blood-2004-10-3932. Epub 2005 Mar 3.
- Sayegh MH, Carpenter CB. Transplantation 50 years later--progress, challenges, and promises. N Engl J Med. 2004 Dec 23;351(26):2761-6. doi: 10.1056/NEJMon043418. No abstract available.
- Takatsuki M, Uemoto S, Inomata Y, Egawa H, Kiuchi T, Fujita S, Hayashi M, Kanematsu T, Tanaka K. Weaning of immunosuppression in living donor liver transplant recipients. Transplantation. 2001 Aug 15;72(3):449-54. doi: 10.1097/00007890-200108150-00016.
- Tisone G, Orlando G, Cardillo A, Palmieri G, Manzia TM, Baiocchi L, Lionetti R, Anselmo A, Toti L, Angelico M. Complete weaning off immunosuppression in HCV liver transplant recipients is feasible and favourably impacts on the progression of disease recurrence. J Hepatol. 2006 Apr;44(4):702-9. doi: 10.1016/j.jhep.2005.11.047. Epub 2006 Jan 4.
- Girlanda R, Rela M, Williams R, O'Grady JG, Heaton ND. Long-term outcome of immunosuppression withdrawal after liver transplantation. Transplant Proc. 2005 May;37(4):1708-9. doi: 10.1016/j.transproceed.2005.03.070.
- Hurwitz M, Desai DM, Cox KL, Berquist WE, Esquivel CO, Millan MT. Complete immunosuppressive withdrawal as a uniform approach to post-transplant lymphoproliferative disease in pediatric liver transplantation. Pediatr Transplant. 2004 Jun;8(3):267-72. doi: 10.1111/j.1399-3046.2004.00129.x.
- Oike F, Yokoi A, Nishimura E, Ogura Y, Fujimoto Y, Kasahara M, Kaihara S, Kiuchi T, Egawa H, Uemoto S, Tanaka K. Complete withdrawal of immunosuppression in living donor liver transplantation. Transplant Proc. 2002 Aug;34(5):1521. doi: 10.1016/s0041-1345(02)02980-9. No abstract available.
- Lerut J, Sanchez-Fueyo A. An appraisal of tolerance in liver transplantation. Am J Transplant. 2006 Aug;6(8):1774-80. doi: 10.1111/j.1600-6143.2006.01396.x.
- Mazariegos GV, Reyes J, Marino I, Flynn B, Fung JJ, Starzl TE. Risks and benefits of weaning immunosuppression in liver transplant recipients: long-term follow-up. Transplant Proc. 1997 Feb-Mar;29(1-2):1174-7. doi: 10.1016/s0041-1345(96)00535-0. No abstract available.
- Mazariegos GV, Reyes J, Marino IR, Demetris AJ, Flynn B, Irish W, McMichael J, Fung JJ, Starzl TE. Weaning of immunosuppression in liver transplant recipients. Transplantation. 1997 Jan 27;63(2):243-9. doi: 10.1097/00007890-199701270-00012.
- Donckier V, Troisi R, Le Moine A, Toungouz M, Ricciardi S, Colle I, Van Vlierberghe H, Craciun L, Libin M, Praet M, Noens L, Stordeur P, Andrien M, Lambermont M, Gelin M, Bourgeois N, Adler M, de Hemptinne B, Goldman M. Early immunosuppression withdrawal after living donor liver transplantation and donor stem cell infusion. Liver Transpl. 2006 Oct;12(10):1523-8. doi: 10.1002/lt.20872.
- Mazariegos GV, Zahorchak AF, Reyes J, Ostrowski L, Flynn B, Zeevi A, Thomson AW. Dendritic cell subset ratio in peripheral blood correlates with successful withdrawal of immunosuppression in liver transplant patients. Am J Transplant. 2003 Jun;3(6):689-96. doi: 10.1034/j.1600-6143.2003.00109.x.
- Wong T, Nouri-Aria KT, Devlin J, Portmann B, Williams R. Tolerance and latent cellular rejection in long-term liver transplant recipients. Hepatology. 1998 Aug;28(2):443-9. doi: 10.1002/hep.510280223.
- Devlin J, Doherty D, Thomson L, Wong T, Donaldson P, Portmann B, Williams R. Defining the outcome of immunosuppression withdrawal after liver transplantation. Hepatology. 1998 Apr;27(4):926-33. doi: 10.1002/hep.510270406.
- Woltman AM, de Fijter JW, Kamerling SW, Paul LC, Daha MR, van Kooten C. The effect of calcineurin inhibitors and corticosteroids on the differentiation of human dendritic cells. Eur J Immunol. 2000 Jul;30(7):1807-12. doi: 10.1002/1521-4141(200007)30:73.0.CO;2-N.
- Koenen HJ, Fasse E, Joosten I. Cyclosporine preserves the anergic state of human T cells induced by costimulation blockade in vitro. Transplantation. 2005 Aug 27;80(4):522-9. doi: 10.1097/01.tp.0000172217.97072.54.
- Szabo G, Gavala C, Mandrekar P. Tacrolimus and cyclosporine A inhibit allostimulatory capacity and cytokine production of human myeloid dendritic cells. J Investig Med. 2001 Sep;49(5):442-9. doi: 10.2310/6650.2001.33789.
- Battaglia M, Stabilini A, Draghici E, Gregori S, Mocchetti C, Bonifacio E, Roncarolo MG. Rapamycin and interleukin-10 treatment induces T regulatory type 1 cells that mediate antigen-specific transplantation tolerance. Diabetes. 2006 Jan;55(1):40-9.
- Mehling A, Grabbe S, Voskort M, Schwarz T, Luger TA, Beissert S. Mycophenolate mofetil impairs the maturation and function of murine dendritic cells. J Immunol. 2000 Sep 1;165(5):2374-81. doi: 10.4049/jimmunol.165.5.2374.
- Gregori S, Casorati M, Amuchastegui S, Smiroldo S, Davalli AM, Adorini L. Regulatory T cells induced by 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and mycophenolate mofetil treatment mediate transplantation tolerance. J Immunol. 2001 Aug 15;167(4):1945-53. doi: 10.4049/jimmunol.167.4.1945.
- Nikolaeva N, Bemelman FJ, Yong SL, van Lier RA, ten Berge IJ. Rapamycin does not induce anergy but inhibits expansion and differentiation of alloreactive human T cells. Transplantation. 2006 Feb 15;81(3):445-54. doi: 10.1097/01.tp.0000194860.21533.b9.
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart
1. september 2007
Primær fullføring (Faktiske)
1. mai 2008
Studiet fullført (Faktiske)
1. september 2008
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
8. juli 2011
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
30. august 2012
Først lagt ut (Anslag)
5. september 2012
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Anslag)
15. april 2015
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
14. april 2015
Sist bekreftet
1. april 2015
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infeksjonsmidler
- Enzymhemmere
- Antirevmatiske midler
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Dermatologiske midler
- Antibakterielle midler
- Antibiotika, antineoplastisk
- Antifungale midler
- Antituberkulære midler
- Antibiotika, Antituberkulær
- Calcineurin-hemmere
- Takrolimus
- Mykofenolsyre
- Sirolimus
- Syklosporin
- Syklosporiner
Andre studie-ID-numre
- 1783-011
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .