Tolerancja immunologiczna i alloreaktywność u biorców przeszczepów wątroby stosujących różne środki immunosupresyjne w monoterapii
Przegląd badań
Status
Szczegółowy opis
Leczenie immunosupresyjne przez całe życie jest zwykle wymagane u większości biorców alloprzeszczepu wątroby. We wczesnych latach przeszczepu wątroby (LT) większość zgonów miała miejsce wtórnie do utraty przeszczepu w wyniku ostrego lub przewlekłego odrzucenia pomimo immunosupresji (IS). Wraz z pojawieniem się potężniejszych i bardziej wyspecjalizowanych agentów IS, m.in. inhibitorami kalcyneuryny (CNI), cyklosporyną (CyA) i takrolimusem (TAC), odsetek odrzucanych przeszczepów znacząco spadł, a krótko- i długoterminowe przeżycie przeszczepu/pacjenta radykalnie się poprawiło. Jednak wraz ze wzrostem przeżywalności pojawiły się niekorzystne skutki długotrwałej immunosupresji (IS), m.in. zachorowalność i śmiertelność z powodu incydentów sercowo-naczyniowych, niewydolności nerek, powikłań zakaźnych, nawracających wirusowych zapaleń wątroby i nowotworów złośliwych. Zdarzenia te pogarszają istniejące wcześniej warunki i starzejąca się populacja przeszczepów. Zmniejszanie lub odstawianie immunosupresji może zmniejszyć częstość występowania tych powikłań i poprawić długoterminowe przeżycie przeszczepu i pacjenta.
Dlatego proponowane badanie jest badaniem laboratoryjnym (przy użyciu próbek krwi pobranych od pacjentów) porównującym profile tolerancji immunologicznej i alloreaktywności u biorców LT w monoterapii IS lub przekonwertowanych na monoterapię rapamycyną, w celu określenia właściwości tolerogennych różnych czynników IS. Znajomość tych właściwości wspierałaby potrzebę specyficznej terapii IS w celu promowania tolerancji immunologicznej i rozważenia wycofania IS.
Pacjenci z monoterapią zostaną zidentyfikowani na podstawie bazy danych przeszczepów narządów i kart medycznych w Northwestern. Pacjenci zostaną zaproszeni do udziału w badaniu i poproszeni o poddanie się nakłuciom żyły do naszej analizy. Rejestrowane będą dane demograficzne pacjentów, laboratoria i inne dane kliniczne. Pacjenci stosujący monoterapię CNI są stale identyfikowani w celu przejścia na monoterapię rapamycyną podczas wizyt w klinice lub przeglądu wykresów w Northwestern. Pacjenci są wybierani do konwersji ze względu na istotne skutki uboczne CNI, m.in. przewlekła choroba nerek (klirens kreatyniny < 50 przy braku istotnego białkomoczu > 1 g, źle kontrolowana cukrzyca/nadciśnienie/hiperlipidemia, neuropatia obwodowa). Na ogół pacjenci przechodzą z CNI na rapamycynę w ciągu 2-3 tygodni po osiągnięciu terapeutycznych poziomów rapamycyny.
Procedury badawcze będą przeprowadzane przez badaczy i personel towarzyszący. Pacjentom zostanie przypisany numer w kolejności numerycznej, aby usunąć identyfikatory pacjentów z analizy danych. Oddzielny dziennik badań przesiewowych/rejestracji będzie prowadzony oddzielnie od danych. Zarejestrowana zostanie wyjściowa charakterystyka pacjentów: wiek, płeć, choroba wątroby, przebyta historia medyczna, historia ostrego odrzucenia lub innej dysfunkcji przeszczepu, inne powikłania po LT, poprzednie i obecne schematy IS. Pacjenci w monoterapii (10 z CyA, takrolimusu i MMF; 5 z rapamycyną) zostaną zidentyfikowani jak powyżej i poproszeni o udział. Krew zostanie pobrana w jednym punkcie czasowym do następującej analizy:
- Testy komórek dendrytycznych: mieloidalne vs. limfoidalne (CD11c; CD123); dojrzewanie i zdolność do przetwarzania antygenów (CD83; CD205); markery, które, jak wykazano, indukują limfocyty T regulatorowe (ILT3; ILT4).
- Komórki regulatorowe/supresorowe (komórki CD4+CD25+FOXP3+CD127low; i komórki CD8+ CD28-FOXP3+CD127low).
- Mikrochimeryzm HLA i HLA G
Dziesięciu pacjentów, którzy zostali wstępnie wybrani do konwersji rapamycyny, będzie miało przeprowadzone powyższe testy dwa tygodnie przed konwersją i 3-6 miesięcy po konwersji. Będą mieli również testy czynności wątroby i poziom narkotyków.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Stany Zjednoczone, 60611
- Northwestern Memorial Hospital
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Metoda próbkowania
Badana populacja
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Wiek ≥18 lat
- Biorca ortotopowego lub żywego przeszczepu wątroby (LT).
- Pacjenci w monoterapii: > 6 miesięcy ze stabilną funkcją przeszczepu przy obecnej monoterapii (CNI, MMF lub rapamycyna)
- Konwersja pacjentów: konwersja terapii CNI na monoterapię rapamycyną lub MMF i > 6 miesięcy stabilnej funkcji przeszczepu.
- > 1 rok po LT bez epizodu ostrego odrzucenia lub przewlekłego odrzucenia
- Normalne testy czynnościowe wątroby (brak nawracającego HCV, przewlekłego odrzucania, autoimmunologicznego zapalenia wątroby itp.)
- Brak wywiadu dotyczącego terapii indukcyjnej lub terapii zmniejszającej liczbę limfocytów
Kryteria wyłączenia:
- Biorcy narządów wielotrzewnych
- Dysfunkcja przeszczepu o dowolnej etiologii
- Niewystarczająca obserwacja lub dostępne wyniki
- Niemożność zrozumienia, podpisania lub zadawania pytań dotyczących procesu i protokołu świadomej zgody
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
Kohorty i interwencje
Grupa / Kohorta |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Grupa kontrolna
Dziesięciu zdrowym osobom zostanie pobrana krew (4 zielone górne probówki (40 ml = 8 łyżeczek)) w jednym punkcie czasowym w Northwestern w celach kontrolnych. Zostanie pobrana krew w celu wykonania następujących badań:
|
Krew zostanie pobrana od dziesięciu zdrowych osób (40 ml = 8 łyżeczek do herbaty). Krew zostanie pobrana w jednym momencie w następujących przypadkach:
|
|
Grupa Monoterapii
Pacjenci w monoterapii [cyklosporyna (CyA) (10 pacjentów), takrolimus (5 pacjentów), mykofenolan mofetylu (MMF) (10 pacjentów), rapamycyna (10 pacjentów)]: Krew zostanie pobrana w jednym punkcie czasowym (4 zielone górne probówki (40 ml = 8 łyżeczek.)) do przeprowadzenia następujących testów:
|
Dziesięciu pacjentom leczonym inhibitorami kalcyneuryny (CNI) w monoterapii lub terapii podwójnej (CNI+MMF) zostanie pobrana krew (40 ml = 8 łyżeczek) przez 2 tygodnie.
przed konwersją, 3-6 miesięcy po udanej konwersji. 1) Komórki regulatorowe/supresorowe (komórki CD4+CD25+FOXP3+CD127low; i komórki CD8+ CD28-FOXP3+CD127low).
2) Testy komórek dendrytycznych: mieloidalne vs. limfoidalne (CD11c; CD123); dojrzewanie i zdolność do przetwarzania antygenów (CD83; CD205); markery indukujące regulatorowe limfocyty T (ILT3; ILT4), 3) Rozpuszczalny HLA G i 4) Czynność wątroby/poziomy leku.
Jeśli podczas konwersji wystąpią problemy (np.
ostre odrzucenie, znaczące skutki uboczne leku) wymagające odstawienia rapamycyny, MMF i/lub powrotu do terapii CNI, testy nie będą wykonywane.
Miesięczna czynność wątroby/stężenia leku wykonane po udanej konwersji (standard opieki).
Inne nazwy:
Krew pobrana od 10 pacjentów otrzymujących cyklosporynę (CyA) (40 ml = 8 łyżeczek)). Krew zostanie pobrana jednorazowo w następujących przypadkach:
Inne nazwy:
Krew pobrana od 5 pacjentów przyjmujących takrolimus (40 ml = 8 łyżeczek) w jednym punkcie czasowym dla:
Inne nazwy:
Krew zostanie pobrana od 10 pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu (MMF) (40 ml lub równowartość 8 łyżeczek). Krew zostanie pobrana w jednym punkcie czasowym do następującej analizy:
Inne nazwy:
Krew pobrana od 10 pacjentów otrzymujących rapamycynę (40 ml = 8 łyżeczek)) w jednym punkcie czasowym dla:
Inne nazwy:
|
|
Grupa konwersji
Dziesięciu pacjentów z monoterapią/podwójną terapią CNI (CNI + MMF) wstępnie wybranych do konwersji na rapamycynę lub odstawienia od piersi na monoterapię MMF.
Testy przeprowadzono 2 tygodnie przed konwersją, 3-6 miesięcy po udanej konwersji.
Czynność wątroby/poziomy leku monitorowano co tydzień podczas konwersji, aż do osiągnięcia stabilnych poziomów.
Pacjenci przechodzący z monoterapii CNI na monoterapię rapamycyną (2-4 tyg.):
CNI przerwano, gdy osiągnięto 2 terapeutyczne poziomy rapamycyny (5-10), funkcja przeszczepu stabilna (protokół opieki klinicznej).
Konwersja MMF: dawka MMF powoli wzrastała do 3 g/dobę (maks.), podczas gdy terapia CNI była zmniejszana o 1-2 mg/dobę (FK506) lub 25-50 mg/dobę (CyA) co miesiąc, aż do odstawienia CNI (1-6 miesięcy) (protokół opieki klinicznej).
Miesięczna czynność wątroby/stężenia leku wykonane po udanej konwersji (standard opieki).
|
Dziesięciu pacjentom leczonym inhibitorami kalcyneuryny (CNI) w monoterapii lub terapii podwójnej (CNI+MMF) zostanie pobrana krew (40 ml = 8 łyżeczek) przez 2 tygodnie.
przed konwersją, 3-6 miesięcy po udanej konwersji. 1) Komórki regulatorowe/supresorowe (komórki CD4+CD25+FOXP3+CD127low; i komórki CD8+ CD28-FOXP3+CD127low).
2) Testy komórek dendrytycznych: mieloidalne vs. limfoidalne (CD11c; CD123); dojrzewanie i zdolność do przetwarzania antygenów (CD83; CD205); markery indukujące regulatorowe limfocyty T (ILT3; ILT4), 3) Rozpuszczalny HLA G i 4) Czynność wątroby/poziomy leku.
Jeśli podczas konwersji wystąpią problemy (np.
ostre odrzucenie, znaczące skutki uboczne leku) wymagające odstawienia rapamycyny, MMF i/lub powrotu do terapii CNI, testy nie będą wykonywane.
Miesięczna czynność wątroby/stężenia leku wykonane po udanej konwersji (standard opieki).
Inne nazwy:
Krew pobrana od 10 pacjentów otrzymujących rapamycynę (40 ml = 8 łyżeczek)) w jednym punkcie czasowym dla:
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Śledź pomiary wyników interwałów dla rozwoju wyższych odsetków komórek regulatorowych FOXP3+ T1 u stabilnych biorców przeszczepu wątroby stosujących monoterapię rapamycyną lub MMF w porównaniu z monoterapią CNI.
Ramy czasowe: Dwa tygodnie przed konwersją, miesiące 3 i 6 po konwersji
|
|
Dwa tygodnie przed konwersją, miesiące 3 i 6 po konwersji
|
|
Śledź pomiary wyników interwałów dla rozwoju wyższych odsetków komórek regulatorowych FOXP3+ T u biorców przeszczepu wątroby po konwersji z CNI na rapamycynę w porównaniu z monoterapią MMF.
Ramy czasowe: Dwa tygodnie przed konwersją, miesiące 3 i 6 po konwersji
|
|
Dwa tygodnie przed konwersją, miesiące 3 i 6 po konwersji
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Śledź pomiary wyników interwałów w celu rozwoju wyższych odsetków markerów immunofenotypowych związanych z produkcją regulatorowych komórek T u stabilnych biorców przeszczepu wątroby stosujących monoterapię rapamycyną lub MMF w porównaniu z monoterapią CNI.
Ramy czasowe: Dwa tygodnie przed konwersją, miesiące 3 i 6 po konwersji
|
|
Dwa tygodnie przed konwersją, miesiące 3 i 6 po konwersji
|
|
Śledź miary wyników interwałów w celu rozwoju wyższych odsetków markerów immunofenotypowych związanych z produkcją regulatorowych komórek T u biorców przeszczepu wątroby po konwersji z monoterapii CNI na rapamycynę lub MMF.
Ramy czasowe: Dwa tygodnie przed konwersją, miesiące 3 i 6 po konwersji
|
|
Dwa tygodnie przed konwersją, miesiące 3 i 6 po konwersji
|
|
Udokumentuj poprawę w zakresie niepożądanych skutków ubocznych CNI po przejściu na monoterapię rapamycyną lub MMF, porównując wyznaczone punkty czasowe.
Ramy czasowe: Dwa tygodnie przed konwersją, miesiące 3 i 6 po konwersji
|
Skutki uboczne CNI - nadciśnienie, hiperlipidemia, niewydolność nerek, cukrzyca, neuropatia.
Przejrzyj czynność wątroby i poziomy leków w wyznaczonych punktach czasowych.
|
Dwa tygodnie przed konwersją, miesiące 3 i 6 po konwersji
|
|
Udokumentuj rozwój wszelkich niepożądanych skutków ubocznych rapamycyny lub MMF po konwersji, porównując wyznaczone punkty czasowe.
Ramy czasowe: Dwa tygodnie przed konwersją, miesiące 3 i 6 po konwersji
|
Dokument skutki uboczne Rapamycyny - owrzodzenia jamy ustnej, obrzęki, pancytopenia, zaburzenia żołądkowo-jelitowe; lub działania niepożądane MMF - pancytopenia, zaburzenia żołądkowo-jelitowe.
Przejrzyj czynność wątroby i poziomy leków w wyznaczonych punktach czasowych.
|
Dwa tygodnie przed konwersją, miesiące 3 i 6 po konwersji
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Josh Levitsky, MD, Northwestern University, Northwestern Memorial Hospital, Northwestern Medical Faculty Foundation
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Battaglia M, Stabilini A, Roncarolo MG. Rapamycin selectively expands CD4+CD25+FoxP3+ regulatory T cells. Blood. 2005 Jun 15;105(12):4743-8. doi: 10.1182/blood-2004-10-3932. Epub 2005 Mar 3.
- Sayegh MH, Carpenter CB. Transplantation 50 years later--progress, challenges, and promises. N Engl J Med. 2004 Dec 23;351(26):2761-6. doi: 10.1056/NEJMon043418. No abstract available.
- Takatsuki M, Uemoto S, Inomata Y, Egawa H, Kiuchi T, Fujita S, Hayashi M, Kanematsu T, Tanaka K. Weaning of immunosuppression in living donor liver transplant recipients. Transplantation. 2001 Aug 15;72(3):449-54. doi: 10.1097/00007890-200108150-00016.
- Tisone G, Orlando G, Cardillo A, Palmieri G, Manzia TM, Baiocchi L, Lionetti R, Anselmo A, Toti L, Angelico M. Complete weaning off immunosuppression in HCV liver transplant recipients is feasible and favourably impacts on the progression of disease recurrence. J Hepatol. 2006 Apr;44(4):702-9. doi: 10.1016/j.jhep.2005.11.047. Epub 2006 Jan 4.
- Girlanda R, Rela M, Williams R, O'Grady JG, Heaton ND. Long-term outcome of immunosuppression withdrawal after liver transplantation. Transplant Proc. 2005 May;37(4):1708-9. doi: 10.1016/j.transproceed.2005.03.070.
- Hurwitz M, Desai DM, Cox KL, Berquist WE, Esquivel CO, Millan MT. Complete immunosuppressive withdrawal as a uniform approach to post-transplant lymphoproliferative disease in pediatric liver transplantation. Pediatr Transplant. 2004 Jun;8(3):267-72. doi: 10.1111/j.1399-3046.2004.00129.x.
- Oike F, Yokoi A, Nishimura E, Ogura Y, Fujimoto Y, Kasahara M, Kaihara S, Kiuchi T, Egawa H, Uemoto S, Tanaka K. Complete withdrawal of immunosuppression in living donor liver transplantation. Transplant Proc. 2002 Aug;34(5):1521. doi: 10.1016/s0041-1345(02)02980-9. No abstract available.
- Lerut J, Sanchez-Fueyo A. An appraisal of tolerance in liver transplantation. Am J Transplant. 2006 Aug;6(8):1774-80. doi: 10.1111/j.1600-6143.2006.01396.x.
- Mazariegos GV, Reyes J, Marino I, Flynn B, Fung JJ, Starzl TE. Risks and benefits of weaning immunosuppression in liver transplant recipients: long-term follow-up. Transplant Proc. 1997 Feb-Mar;29(1-2):1174-7. doi: 10.1016/s0041-1345(96)00535-0. No abstract available.
- Mazariegos GV, Reyes J, Marino IR, Demetris AJ, Flynn B, Irish W, McMichael J, Fung JJ, Starzl TE. Weaning of immunosuppression in liver transplant recipients. Transplantation. 1997 Jan 27;63(2):243-9. doi: 10.1097/00007890-199701270-00012.
- Donckier V, Troisi R, Le Moine A, Toungouz M, Ricciardi S, Colle I, Van Vlierberghe H, Craciun L, Libin M, Praet M, Noens L, Stordeur P, Andrien M, Lambermont M, Gelin M, Bourgeois N, Adler M, de Hemptinne B, Goldman M. Early immunosuppression withdrawal after living donor liver transplantation and donor stem cell infusion. Liver Transpl. 2006 Oct;12(10):1523-8. doi: 10.1002/lt.20872.
- Mazariegos GV, Zahorchak AF, Reyes J, Ostrowski L, Flynn B, Zeevi A, Thomson AW. Dendritic cell subset ratio in peripheral blood correlates with successful withdrawal of immunosuppression in liver transplant patients. Am J Transplant. 2003 Jun;3(6):689-96. doi: 10.1034/j.1600-6143.2003.00109.x.
- Wong T, Nouri-Aria KT, Devlin J, Portmann B, Williams R. Tolerance and latent cellular rejection in long-term liver transplant recipients. Hepatology. 1998 Aug;28(2):443-9. doi: 10.1002/hep.510280223.
- Devlin J, Doherty D, Thomson L, Wong T, Donaldson P, Portmann B, Williams R. Defining the outcome of immunosuppression withdrawal after liver transplantation. Hepatology. 1998 Apr;27(4):926-33. doi: 10.1002/hep.510270406.
- Woltman AM, de Fijter JW, Kamerling SW, Paul LC, Daha MR, van Kooten C. The effect of calcineurin inhibitors and corticosteroids on the differentiation of human dendritic cells. Eur J Immunol. 2000 Jul;30(7):1807-12. doi: 10.1002/1521-4141(200007)30:73.0.CO;2-N.
- Koenen HJ, Fasse E, Joosten I. Cyclosporine preserves the anergic state of human T cells induced by costimulation blockade in vitro. Transplantation. 2005 Aug 27;80(4):522-9. doi: 10.1097/01.tp.0000172217.97072.54.
- Szabo G, Gavala C, Mandrekar P. Tacrolimus and cyclosporine A inhibit allostimulatory capacity and cytokine production of human myeloid dendritic cells. J Investig Med. 2001 Sep;49(5):442-9. doi: 10.2310/6650.2001.33789.
- Battaglia M, Stabilini A, Draghici E, Gregori S, Mocchetti C, Bonifacio E, Roncarolo MG. Rapamycin and interleukin-10 treatment induces T regulatory type 1 cells that mediate antigen-specific transplantation tolerance. Diabetes. 2006 Jan;55(1):40-9.
- Mehling A, Grabbe S, Voskort M, Schwarz T, Luger TA, Beissert S. Mycophenolate mofetil impairs the maturation and function of murine dendritic cells. J Immunol. 2000 Sep 1;165(5):2374-81. doi: 10.4049/jimmunol.165.5.2374.
- Gregori S, Casorati M, Amuchastegui S, Smiroldo S, Davalli AM, Adorini L. Regulatory T cells induced by 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and mycophenolate mofetil treatment mediate transplantation tolerance. J Immunol. 2001 Aug 15;167(4):1945-53. doi: 10.4049/jimmunol.167.4.1945.
- Nikolaeva N, Bemelman FJ, Yong SL, van Lier RA, ten Berge IJ. Rapamycin does not induce anergy but inhibits expansion and differentiation of alloreactive human T cells. Transplantation. 2006 Feb 15;81(3):445-54. doi: 10.1097/01.tp.0000194860.21533.b9.
Przydatne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Oszacować)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Fizjologiczne skutki leków
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Środki przeciwinfekcyjne
- Inhibitory enzymów
- Środki przeciwreumatyczne
- Środki przeciwnowotworowe
- Środki immunosupresyjne
- Czynniki immunologiczne
- Środki dermatologiczne
- Środki przeciwbakteryjne
- Antybiotyki, Przeciwnowotworowe
- Środki przeciwgrzybicze
- Środki przeciwgruźlicze
- Antybiotyki, Przeciwgruźlicze
- Inhibitory kalcyneuryny
- Takrolimus
- Kwas mykofenolowy
- Syrolimus
- Cyklosporyna
- Cyklosporyny
Inne numery identyfikacyjne badania
- 1783-011
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .