Immuntolerance og alloreaktivitet hos levertransplantationsmodtagere på forskellige monoterapi immunsuppressive midler
14. april 2015 opdateret af: Josh Levitsky, Northwestern University
Denne undersøgelse udføres med det formål at forsøge at forstå, om og hvorfor transplanterede modtagere kan udvikle tolerance over for deres transplanterede organ.
Tolerance betyder at være i stand til at sænke eller fjerne immunsuppression (anti-afstødningsmedicin) uden at forårsage organafstødning.
Studieoversigt
Status
Afsluttet
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
Livslang immunsuppressiv terapi er typisk påkrævet hos størstedelen af leverallotransplantatmodtagere. I de tidlige år af levertransplantation (LT) forekom størstedelen af dødsfaldene sekundært til transplantattab fra akut eller kronisk afstødning trods immunsuppression (IS). Med fremkomsten af mere magtfulde og specifikke IS-agenter, f.eks. calcineurin-hæmmere (CNI'er) cyclosporin (CyA) og tacrolimus (TAC), transplantatafstødningsraten faldt signifikant, og kort- og langtidstransplantat-/patientoverlevelsen blev dramatisk forbedret. Men sammen med fremgangen i overlevelsesrater kom de negative virkninger af langvarig immunsuppression (IS), f.eks. morbiditet og dødelighed fra kardiovaskulære hændelser, nyreinsufficiens, infektiøse komplikationer, tilbagevendende viral hepatitis og malignitet. Disse hændelser forværres af allerede eksisterende forhold og en aldrende transplantationspopulation. Nedtrapning eller tilbagetrækning af immunsuppression kan sænke forekomsten af disse komplikationer og forbedre langsigtet transplantat- og patientoverlevelse.
Derfor er den foreslåede undersøgelse en laboratorieundersøgelse (ved hjælp af blodprøver indsamlet fra forsøgspersonerne), der sammenligner immuntolerance- og alloreaktivitetsprofiler hos LT-modtagere på monoterapi IS eller konverteret til rapamycin monoterapi, for at bestemme tolerogene egenskaber af de forskellige IS-midler. Kendskab til disse egenskaber vil understøtte behovet for specifik IS-terapi for at fremme immuntolerance og overveje IS-abstinenser.
Monoterapipatienter vil blive identificeret af organtransplantationsdatabasen og medicinske diagrammer på Northwestern. Patienter vil blive inviteret til at deltage i undersøgelsen og bedt om at gennemgå venepunktur til vores analyse. Patientdemografi, laboratorier og andre kliniske data vil blive registreret. Patienter i CNI-monoterapi bliver løbende identificeret for konvertering til rapamycin-monoterapi under klinikbesøg eller diagramgennemgange på Northwestern. Patienter udvælges til konvertering på grund af betydelige CNI-bivirkninger, f.eks. kronisk nyresygdom (kreatininclearance < 50 i fravær af signifikant proteinuri > 1g, dårligt kontrolleret diabetes mellitus/hypertension/hyperlipidæmi, perifer neuropati). Generelt omdannes patienter fra CNI'er til rapamycin i løbet af 2-3 uger, når terapeutiske rapamycinniveauer er opnået.
Undersøgelsesprocedurer vil blive udført af efterforskerne og tilknyttet personale. Patienter vil blive tildelt et nummer i numerisk rækkefølge for at fjerne patientidentifikatorer fra dataanalysen. En separat screenings-/tilmeldingslog vil blive holdt adskilt fra dataene. Baseline-karakteristika for patienterne vil blive registreret: alder, køn, leversygdom, tidligere sygehistorie, historie med akut afstødning eller anden graftdysfunktion, andre post-LT-komplikationer, tidligere og nuværende IS-regimer. Monoterapipatienter (10 fra CyA, Tacrolimus og MMF; 5 rapamycin) vil blive identificeret som ovenfor og bedt om at deltage. Der vil blive udtaget blod på et tidspunkt til følgende analyse:
- Dendritiske celleassays: myeloid vs. lymfoid (CD11c; CD123); modning og evne til at behandle antigener (CD83; CD205); markører, der har vist sig at inducere regulatoriske T-celler (ILT3; ILT4).
- Regulatoriske/suppressorceller (CD4+CD25+FOXP3+CD127low; og CD8+ CD28-FOXP3+CD127low celler).
- HLA mikrokimerisme og HLA G
Ti patienter, der er blevet forvalgt til rapamycinkonvertering, vil få udført ovenstående assays to uger før konvertering og 3-6 måneder efter konvertering. De vil også få testet leverfunktion og lægemiddelniveau.
Undersøgelsestype
Observationel
Tilmelding (Faktiske)
31
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Forenede Stater, 60611
- Northwestern Memorial Hospital
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)
Tager imod sunde frivillige
Ja
Køn, der er berettiget til at studere
Alle
Prøveudtagningsmetode
Ikke-sandsynlighedsprøve
Studiebefolkning
Levertransplanterede patienter, der konverterer til stabil IS-monoterapi eller undergår konvertering til rapamycin eller MMF-monoterapi.
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Alder ≥18 år
- Ortotopisk eller levende-relateret levertransplantationsmodtager (LT).
- Monoterapipatienter: > 6 måneder med stabil graftfunktion på nuværende monoterapi (CNI, MMF eller rapamycin)
- Konverterende patienter: CNI-behandling, der konverterer til rapamycin eller MMF monoterapi og > 6 måneders stabil graftfunktion.
- >1 år efter LT uden en akut afstødningsepisode eller kronisk afstødning
- Normale leverfunktionsprøver (ingen tilbagevendende HCV, kronisk afstødning, autoimmun hepatitis osv.)
- Ingen historie med induktion eller lymfocytdepletering
Ekskluderingskriterier:
- Modtagere af multiviscerale organer
- Graft dysfunktion af enhver ætiologi
- Utilstrækkelig opfølgning eller tilgængelige resultater
- Ude af stand til at forstå, underskrive eller stille spørgsmål vedrørende processen med informeret samtykke og protokol
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
Kohorter og interventioner
Gruppe / kohorte |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Kontrolgruppe
Ti raske personer vil få udtaget blod (4 grønne toprør (40 ml = 8 tsk.)) på et tidspunkt i Northwestern til kontrolformål. Der vil blive udtaget blod for at udføre følgende tests:
|
Ti raske personer vil få udtaget blod (40 ml = 8 teskefulde (tsk.)). Der vil blive udtaget blod på et tidspunkt for følgende:
|
|
Monoterapi gruppe
Monoterapipatienter [cyclosporin (CyA) (10 patienter), Tacrolimus (5 patienter), mycophenolatmofetil (MMF) (10 patienter), rapamycin (10 patienter)]: Der vil blive udtaget blod på et tidspunkt (4 grønne toprør (40) ml = 8 tsk.)) for at udføre følgende test:
|
Ti calcineurin-hæmmere (CNI) monoterapi eller dobbeltterapi (CNI+MMF) patienter vil få taget blod (40 ml=8 tsk.) 2 uger.
før konvertering, 3-6 måneder efter vellykket konvertering. 1) Regulatoriske/suppressorceller (CD4+CD25+FOXP3+CD127low; og CD8+ CD28-FOXP3+CD127lave celler).
2) Dendritiske celleassays: myeloid vs. lymfoid (CD11c; CD123); modning og evne til at behandle antigener (CD83; CD205); markører vist at inducere regulatoriske T-celler (ILT3; ILT4), 3) Opløseligt HLA G og 4) Leverfunktion/lægemiddelniveauer.
Hvis der opstår problemer under konverteringen (f.
akut afstødning, betydelige lægemiddelbivirkninger), der kræver seponering af rapamycin, MMF og/eller tilbagevenden til CNI-behandling, vil der ikke blive udført analyser.
Månedlige leverfunktions-/lægemiddelniveauer udført efter vellykket konvertering (standardbehandling).
Andre navne:
Blod udtaget fra 10 patienter på cyclosporin (CyA) (40 ml = 8 tsk.)). Der vil blive udtaget blod på et tidspunkt for følgende:
Andre navne:
Blod udtaget fra 5 patienter på Tacrolimus (40 ml = 8 tsk.) på et tidspunkt for følgende:
Andre navne:
Der vil blive udtaget blod fra 10 patienter på mycophenolatmofetil (MMF) (40 ml eller hvad der svarer til 8 teskefulde). Der vil blive udtaget blod på et tidspunkt til følgende analyse:
Andre navne:
Blod udtaget fra 10 patienter på rapamycin (40 ml = 8 tsk.)) på et tidspunkt for følgende:
Andre navne:
|
|
Konverteringsgruppe
Ti CNI-monoterapi/dobbeltterapi-patienter (CNI + MMF) forudvalgt til konvertering til rapamycin eller fravænning til MMF-monoterapi.
Assays udført 2 uger før konvertering, 3-6 måneder efter vellykket konvertering.
Leverfunktion/lægemiddelniveauer overvåges ugentligt under konvertering, indtil stabile niveauer er opnået.
Patienter, der konverterer fra CNI monoterapi til rapamycin monoterapi (2-4 uger.):
CNI ophørte, da 2 terapeutiske rapamycinniveauer (5-10) nåede, graftfunktionen var stabil (klinisk behandlingsprotokol).
MMF-konvertering: MMF-dosis steg langsomt til 3 g/dag (maks.), mens CNI-behandlingen blev reduceret med 1-2 mg/dag (FK506) eller 25-50 mg/dag (CyA) månedligt, indtil CNI ophørte (1-6 måneder) (klinisk plejeprotokol).
Månedlige leverfunktions-/lægemiddelniveauer udført efter vellykket konvertering (standardbehandling).
|
Ti calcineurin-hæmmere (CNI) monoterapi eller dobbeltterapi (CNI+MMF) patienter vil få taget blod (40 ml=8 tsk.) 2 uger.
før konvertering, 3-6 måneder efter vellykket konvertering. 1) Regulatoriske/suppressorceller (CD4+CD25+FOXP3+CD127low; og CD8+ CD28-FOXP3+CD127lave celler).
2) Dendritiske celleassays: myeloid vs. lymfoid (CD11c; CD123); modning og evne til at behandle antigener (CD83; CD205); markører vist at inducere regulatoriske T-celler (ILT3; ILT4), 3) Opløseligt HLA G og 4) Leverfunktion/lægemiddelniveauer.
Hvis der opstår problemer under konverteringen (f.
akut afstødning, betydelige lægemiddelbivirkninger), der kræver seponering af rapamycin, MMF og/eller tilbagevenden til CNI-behandling, vil der ikke blive udført analyser.
Månedlige leverfunktions-/lægemiddelniveauer udført efter vellykket konvertering (standardbehandling).
Andre navne:
Blod udtaget fra 10 patienter på rapamycin (40 ml = 8 tsk.)) på et tidspunkt for følgende:
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Spor intervalresultatmål for udvikling af højere procenter af FOXP3+ T1 regulatoriske celler hos stabile levertransplantationsmodtagere på rapamycin eller MMF monoterapi sammenlignet med CNI monoterapi.
Tidsramme: To uger før konvertering, 3 og 6 måneder efter konvertering
|
|
To uger før konvertering, 3 og 6 måneder efter konvertering
|
|
Spor intervalresultatmål for udvikling af højere procenter af FOXP3+ T-regulatoriske celler hos levertransplantationsmodtagere efter konvertering fra CNI til rapamycin sammenlignet med MMF-monoterapi.
Tidsramme: To uger før konvertering, 3 og 6 måneder efter konvertering
|
|
To uger før konvertering, 3 og 6 måneder efter konvertering
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Spor intervalresultatmål for udvikling af højere procenter af immunfænotypiske markører forbundet med regulatorisk T-celleproduktion hos stabile levertransplantationsmodtagere på rapamycin eller MMF monoterapi sammenlignet med CNI monoterapi.
Tidsramme: To uger før konvertering, 3 og 6 måneder efter konvertering
|
|
To uger før konvertering, 3 og 6 måneder efter konvertering
|
|
Spor intervalresultatmål for udvikling af højere procenter af immunfænotypiske markører forbundet med regulatorisk T-celleproduktion hos levertransplantationsmodtagere efter konvertering fra CNI til rapamycin eller MMF monoterapi.
Tidsramme: To uger før konvertering, 3 og 6 måneder efter konvertering
|
|
To uger før konvertering, 3 og 6 måneder efter konvertering
|
|
Dokumenter forbedringer i uønskede CNI-bivirkninger efter konvertering til rapamycin eller MMF monoterapi ved at sammenligne udpegede tidspunkter.
Tidsramme: To uger før konvertering, 3 og 6 måneder efter konvertering
|
CNI bivirkninger - hypertension, hyperlipidæmi, nyreinsufficiens, diabetes, neuropati.
Gennemgå leverfunktion og lægemiddelniveauer på angivne tidspunkter.
|
To uger før konvertering, 3 og 6 måneder efter konvertering
|
|
Dokumenter udviklingen af eventuelle uønskede rapamycin- eller MMF-bivirkninger efter konvertering, ved at sammenligne angivne tidspunkter.
Tidsramme: To uger før konvertering, 3 og 6 måneder efter konvertering
|
Dokumenter Rapamycin-bivirkninger - mundsår, ødem, pancytopeni, gastrointestinal dysfunktion; eller MMF-bivirkninger - pancytopeni, gastrointestinal dysfunktion.
Gennemgå leverfunktion og lægemiddelniveauer på angivne tidspunkter.
|
To uger før konvertering, 3 og 6 måneder efter konvertering
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Josh Levitsky, MD, Northwestern University, Northwestern Memorial Hospital, Northwestern Medical Faculty Foundation
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Generelle publikationer
- Battaglia M, Stabilini A, Roncarolo MG. Rapamycin selectively expands CD4+CD25+FoxP3+ regulatory T cells. Blood. 2005 Jun 15;105(12):4743-8. doi: 10.1182/blood-2004-10-3932. Epub 2005 Mar 3.
- Sayegh MH, Carpenter CB. Transplantation 50 years later--progress, challenges, and promises. N Engl J Med. 2004 Dec 23;351(26):2761-6. doi: 10.1056/NEJMon043418. No abstract available.
- Takatsuki M, Uemoto S, Inomata Y, Egawa H, Kiuchi T, Fujita S, Hayashi M, Kanematsu T, Tanaka K. Weaning of immunosuppression in living donor liver transplant recipients. Transplantation. 2001 Aug 15;72(3):449-54. doi: 10.1097/00007890-200108150-00016.
- Tisone G, Orlando G, Cardillo A, Palmieri G, Manzia TM, Baiocchi L, Lionetti R, Anselmo A, Toti L, Angelico M. Complete weaning off immunosuppression in HCV liver transplant recipients is feasible and favourably impacts on the progression of disease recurrence. J Hepatol. 2006 Apr;44(4):702-9. doi: 10.1016/j.jhep.2005.11.047. Epub 2006 Jan 4.
- Girlanda R, Rela M, Williams R, O'Grady JG, Heaton ND. Long-term outcome of immunosuppression withdrawal after liver transplantation. Transplant Proc. 2005 May;37(4):1708-9. doi: 10.1016/j.transproceed.2005.03.070.
- Hurwitz M, Desai DM, Cox KL, Berquist WE, Esquivel CO, Millan MT. Complete immunosuppressive withdrawal as a uniform approach to post-transplant lymphoproliferative disease in pediatric liver transplantation. Pediatr Transplant. 2004 Jun;8(3):267-72. doi: 10.1111/j.1399-3046.2004.00129.x.
- Oike F, Yokoi A, Nishimura E, Ogura Y, Fujimoto Y, Kasahara M, Kaihara S, Kiuchi T, Egawa H, Uemoto S, Tanaka K. Complete withdrawal of immunosuppression in living donor liver transplantation. Transplant Proc. 2002 Aug;34(5):1521. doi: 10.1016/s0041-1345(02)02980-9. No abstract available.
- Lerut J, Sanchez-Fueyo A. An appraisal of tolerance in liver transplantation. Am J Transplant. 2006 Aug;6(8):1774-80. doi: 10.1111/j.1600-6143.2006.01396.x.
- Mazariegos GV, Reyes J, Marino I, Flynn B, Fung JJ, Starzl TE. Risks and benefits of weaning immunosuppression in liver transplant recipients: long-term follow-up. Transplant Proc. 1997 Feb-Mar;29(1-2):1174-7. doi: 10.1016/s0041-1345(96)00535-0. No abstract available.
- Mazariegos GV, Reyes J, Marino IR, Demetris AJ, Flynn B, Irish W, McMichael J, Fung JJ, Starzl TE. Weaning of immunosuppression in liver transplant recipients. Transplantation. 1997 Jan 27;63(2):243-9. doi: 10.1097/00007890-199701270-00012.
- Donckier V, Troisi R, Le Moine A, Toungouz M, Ricciardi S, Colle I, Van Vlierberghe H, Craciun L, Libin M, Praet M, Noens L, Stordeur P, Andrien M, Lambermont M, Gelin M, Bourgeois N, Adler M, de Hemptinne B, Goldman M. Early immunosuppression withdrawal after living donor liver transplantation and donor stem cell infusion. Liver Transpl. 2006 Oct;12(10):1523-8. doi: 10.1002/lt.20872.
- Mazariegos GV, Zahorchak AF, Reyes J, Ostrowski L, Flynn B, Zeevi A, Thomson AW. Dendritic cell subset ratio in peripheral blood correlates with successful withdrawal of immunosuppression in liver transplant patients. Am J Transplant. 2003 Jun;3(6):689-96. doi: 10.1034/j.1600-6143.2003.00109.x.
- Wong T, Nouri-Aria KT, Devlin J, Portmann B, Williams R. Tolerance and latent cellular rejection in long-term liver transplant recipients. Hepatology. 1998 Aug;28(2):443-9. doi: 10.1002/hep.510280223.
- Devlin J, Doherty D, Thomson L, Wong T, Donaldson P, Portmann B, Williams R. Defining the outcome of immunosuppression withdrawal after liver transplantation. Hepatology. 1998 Apr;27(4):926-33. doi: 10.1002/hep.510270406.
- Woltman AM, de Fijter JW, Kamerling SW, Paul LC, Daha MR, van Kooten C. The effect of calcineurin inhibitors and corticosteroids on the differentiation of human dendritic cells. Eur J Immunol. 2000 Jul;30(7):1807-12. doi: 10.1002/1521-4141(200007)30:73.0.CO;2-N.
- Koenen HJ, Fasse E, Joosten I. Cyclosporine preserves the anergic state of human T cells induced by costimulation blockade in vitro. Transplantation. 2005 Aug 27;80(4):522-9. doi: 10.1097/01.tp.0000172217.97072.54.
- Szabo G, Gavala C, Mandrekar P. Tacrolimus and cyclosporine A inhibit allostimulatory capacity and cytokine production of human myeloid dendritic cells. J Investig Med. 2001 Sep;49(5):442-9. doi: 10.2310/6650.2001.33789.
- Battaglia M, Stabilini A, Draghici E, Gregori S, Mocchetti C, Bonifacio E, Roncarolo MG. Rapamycin and interleukin-10 treatment induces T regulatory type 1 cells that mediate antigen-specific transplantation tolerance. Diabetes. 2006 Jan;55(1):40-9.
- Mehling A, Grabbe S, Voskort M, Schwarz T, Luger TA, Beissert S. Mycophenolate mofetil impairs the maturation and function of murine dendritic cells. J Immunol. 2000 Sep 1;165(5):2374-81. doi: 10.4049/jimmunol.165.5.2374.
- Gregori S, Casorati M, Amuchastegui S, Smiroldo S, Davalli AM, Adorini L. Regulatory T cells induced by 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and mycophenolate mofetil treatment mediate transplantation tolerance. J Immunol. 2001 Aug 15;167(4):1945-53. doi: 10.4049/jimmunol.167.4.1945.
- Nikolaeva N, Bemelman FJ, Yong SL, van Lier RA, ten Berge IJ. Rapamycin does not induce anergy but inhibits expansion and differentiation of alloreactive human T cells. Transplantation. 2006 Feb 15;81(3):445-54. doi: 10.1097/01.tp.0000194860.21533.b9.
Hjælpsomme links
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart
1. september 2007
Primær færdiggørelse (Faktiske)
1. maj 2008
Studieafslutning (Faktiske)
1. september 2008
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
8. juli 2011
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
30. august 2012
Først opslået (Skøn)
5. september 2012
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Skøn)
15. april 2015
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
14. april 2015
Sidst verificeret
1. april 2015
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infektionsmidler
- Enzymhæmmere
- Antirheumatiske midler
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Dermatologiske midler
- Antibakterielle midler
- Antibiotika, antineoplastisk
- Antifungale midler
- Antituberkulære midler
- Antibiotika, Antituberkulær
- Calcineurin-hæmmere
- Tacrolimus
- Mycophenolsyre
- Sirolimus
- Cyclosporin
- Cyclosporiner
Andre undersøgelses-id-numre
- 1783-011
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Blodtagning fra kontrolpersoner
-
University of California, IrvineNational Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)AfsluttetForhøjet blodtryk | MedicinadhærensForenede Stater
-
Johns Hopkins UniversityRekrutteringIkke-muskelinvasiv blærekræftForenede Stater