Иммунная толерантность и аллореактивность у реципиентов трансплантата печени, получающих различные иммуносупрессивные препараты в качестве монотерапии
Обзор исследования
Статус
Подробное описание
Большинству реципиентов аллотрансплантата печени обычно требуется пожизненная иммуносупрессивная терапия. В первые годы после трансплантации печени (ТП) большинство смертей происходило вторично из-за потери трансплантата в результате острого или хронического отторжения, несмотря на иммуносупрессию (ИС). С появлением более мощных и специфичных агентов ИС, т.е. Ингибиторы кальциневрина (CNI) циклоспорин (CyA) и такролимус (TAC) значительно снизили частоту отторжения трансплантата и резко улучшили краткосрочную и долгосрочную выживаемость трансплантата/пациента. Однако наряду с повышением показателей выживаемости появились неблагоприятные последствия долговременной иммуносупрессии (ИС), т.е. заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых осложнений, почечной недостаточности, инфекционных осложнений, рецидивирующих вирусных гепатитов и злокачественных новообразований. Эти события усугубляются ранее существовавшими условиями и старением популяции трансплантатов. Снижение или отмена иммуносупрессии может снизить частоту этих осложнений и улучшить долгосрочную выживаемость трансплантата и пациентов.
Таким образом, предлагаемое исследование представляет собой лабораторное исследование (с использованием образцов крови, взятых у субъектов), сравнивающее иммунную толерантность и профили аллореактивности у реципиентов ТП, получающих монотерапию ИС или перешедших на монотерапию рапамицином, для определения толерогенных свойств различных агентов ИС. Знание этих свойств будет поддерживать необходимость в специфической терапии ИИ для повышения иммунной толерантности и рассмотрения вопроса об отмене ИС.
Пациенты с монотерапией будут идентифицированы по базе данных по пересадке органов и медицинским картам в Северо-Западном университете. Пациенты будут приглашены для участия в исследовании и им будет предложено пройти венепункции для нашего анализа. Будут записаны демографические данные пациентов, лабораторные данные и другие клинические данные. Пациенты, получающие монотерапию CNI, постоянно выявляются для перехода на монотерапию рапамицином во время визитов в клинику или обзоров карт в Northwestern. Пациентов отбирают для конверсии из-за значительных побочных эффектов CNI, например. хроническая болезнь почек (клиренс креатинина < 50 при отсутствии значительной протеинурии > 1 г, плохо контролируемый сахарный диабет/гипертония/гиперлипидемия, периферическая невропатия). Как правило, пациентов переводят с ингибиторов кальциневрина на рапамицин в течение 2-3 недель после достижения терапевтических уровней рапамицина.
Процедуры исследования будут выполняться исследователями и связанным с ними персоналом. Пациентам будет присвоен номер в порядке номеров, чтобы исключить идентификаторы пациентов из анализа данных. Отдельный журнал проверки/регистрации будет храниться отдельно от данных. Будут записаны исходные характеристики пациентов: возраст, пол, заболевание печени, история болезни в анамнезе, история острого отторжения или другой дисфункции трансплантата, другие осложнения после ТП, предыдущие и текущие режимы ИС. Пациенты с монотерапией (10 из CyA, такролимуса и MMF; 5 из рапамицина) будут идентифицированы, как указано выше, и им будет предложено принять участие. Кровь будет взята в один момент времени для следующего анализа:
- Анализы дендритных клеток: миелоидные и лимфоидные (CD11c; CD123); созревание и способность к процессингу антигенов (CD83; CD205); маркеры, которые, как было показано, индуцируют регуляторные Т-клетки (ILT3; ILT4).
- Регуляторные/супрессорные клетки (клетки CD4+CD25+FOXP3+CD127low и CD8+ CD28-FOXP3+CD127low).
- HLA-микрохимеризм и HLA-G
Десяти пациентам, которые были предварительно отобраны для конверсии рапамицина, будут проведены вышеуказанные анализы за две недели до конверсии и через 3-6 месяцев после конверсии. У них также будут тесты на функцию печени и уровень наркотиков.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Соединенные Штаты, 60611
- Northwestern Memorial Hospital
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Метод выборки
Исследуемая популяция
Описание
Критерии включения:
- Возраст ≥18 лет
- Реципиент ортотопической или родственной трансплантации печени (LT)
- Пациенты с монотерапией: > 6 месяцев со стабильной функцией трансплантата при текущей монотерапии (CNI, MMF или рапамицин)
- Конверсия пациентов: переход с терапии ингибиторами кальциневрина на монотерапию рапамицином или ММФ и > 6 месяцев стабильной функции трансплантата.
- >1 года после ТП без острого или хронического отторжения
- Нормальные функциональные пробы печени (отсутствие рецидива ВГС, хронического отторжения, аутоиммунного гепатита и т.д.)
- Отсутствие в анамнезе индукционной или лимфоцитарно-истощающей терапии
Критерий исключения:
- Реципиенты мультивисцеральных органов
- Дисфункция трансплантата любой этиологии
- Неадекватное последующее наблюдение или доступные результаты
- Невозможно понять, подписать или задать вопросы относительно процесса и протокола информированного согласия
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
Когорты и вмешательства
Группа / когорта |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Контрольная группа
У десяти здоровых людей будет взят забор крови (4 пробирки с зеленым верхом (40 мл = 8 чайных ложек)) в один момент времени на Северо-Западе в целях контроля. Кровь будет взята для проведения следующих анализов:
|
У десяти здоровых людей будет взят забор крови (40 мл = 8 чайных ложек (ч. л.)). Кровь будет взята в один момент времени для следующего:
|
|
Группа монотерапии
Пациенты, получающие монотерапию [циклоспорин (CyA) (10 пациентов), такролимус (5 пациентов), микофенолата мофетил (MMF) (10 пациентов), рапамицин (10 пациентов)]: забор крови будет производиться в один момент времени (4 пробирки с зеленым верхом (40 мл = 8 ч. л.)) провести следующие анализы:
|
У десяти пациентов, получающих монотерапию ингибиторами кальциневрина (CNI) или двойную терапию (CNI+MMF), берут кровь (40 мл = 8 ч.л.) через 2 недели.
до конверсии, через 3-6 месяцев после успешной конверсии. 1) Регуляторные/супрессорные клетки (клетки CD4+CD25+FOXP3+CD127low и CD8+ CD28-FOXP3+CD127low).
2) анализы дендритных клеток: миелоидные и лимфоидные (CD11c; CD123); созревание и способность к процессингу антигенов (CD83; CD205); маркеры, которые, как показано, индуцируют регуляторные Т-клетки (ILT3; ILT4), 3) растворимый HLA G и 4) функция печени/уровни лекарств.
Если во время преобразования возникают проблемы (например,
острое отторжение, выраженные побочные эффекты препарата), требующие прекращения приема рапамицина, ММФ и/или возврата к терапии ингибиторами кальциневрина, анализы не проводятся.
Ежемесячные показатели функции печени/лекарственных препаратов после успешной конверсии (стандарт лечения).
Другие имена:
Кровь взята у 10 пациентов, принимавших циклоспорин (CyA) (40 мл = 8 ч.л.)). Кровь будет взята в один момент времени для следующего:
Другие имена:
Кровь брали у 5 пациентов, принимавших такролимус (40 мл = 8 чайных ложек) в один момент времени для следующего:
Другие имена:
Кровь будет взята у 10 пациентов, принимающих микофенолата мофетил (ММФ) (40 мл или эквивалент 8 чайных ложек). Кровь будет взята в один момент времени для следующего анализа:
Другие имена:
Кровь, взятая у 10 пациентов, принимавших рапамицин (40 мл = 8 чайных ложек)) в один момент времени для следующего:
Другие имена:
|
|
Конверсионная группа
Десять пациентов с монотерапией CNI/двойной терапией (CNI + MMF) были предварительно отобраны для перехода на рапамицин или отлучения от монотерапии MMF.
Анализы проводились за 2 недели до конверсии и через 3-6 месяцев после успешной конверсии.
Функция печени/уровни лекарств контролируются еженедельно во время конверсии до тех пор, пока не будут достигнуты стабильные уровни.
Пациенты, переходящие с монотерапии CNI на монотерапию рапамицином (2-4 недели):
CNI прекращают, когда достигаются 2 терапевтических уровня рапамицина (5-10), функция трансплантата стабильна (протокол клинического лечения).
Конверсия ММФ: доза ММФ медленно увеличивается до 3 г/сут (макс.), в то время как терапия ингибиторами кальциневрина снижается на 1–2 мг/сут (FK506) или 25–50 мг/сут (CyA) ежемесячно до прекращения приема ингибиторов кальциневрина (1–6 месяцев). (протокол диспансеризации).
Ежемесячные показатели функции печени/лекарственных препаратов после успешной конверсии (стандарт лечения).
|
У десяти пациентов, получающих монотерапию ингибиторами кальциневрина (CNI) или двойную терапию (CNI+MMF), берут кровь (40 мл = 8 ч.л.) через 2 недели.
до конверсии, через 3-6 месяцев после успешной конверсии. 1) Регуляторные/супрессорные клетки (клетки CD4+CD25+FOXP3+CD127low и CD8+ CD28-FOXP3+CD127low).
2) анализы дендритных клеток: миелоидные и лимфоидные (CD11c; CD123); созревание и способность к процессингу антигенов (CD83; CD205); маркеры, которые, как показано, индуцируют регуляторные Т-клетки (ILT3; ILT4), 3) растворимый HLA G и 4) функция печени/уровни лекарств.
Если во время преобразования возникают проблемы (например,
острое отторжение, выраженные побочные эффекты препарата), требующие прекращения приема рапамицина, ММФ и/или возврата к терапии ингибиторами кальциневрина, анализы не проводятся.
Ежемесячные показатели функции печени/лекарственных препаратов после успешной конверсии (стандарт лечения).
Другие имена:
Кровь, взятая у 10 пациентов, принимавших рапамицин (40 мл = 8 чайных ложек)) в один момент времени для следующего:
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Отслеживайте интервальные показатели результатов для развития более высокого процента регуляторных клеток FOXP3+ T1 у стабильных реципиентов трансплантата печени, получающих монотерапию рапамицином или MMF, по сравнению с монотерапией CNI.
Временное ограничение: За две недели до конверсии, месяцы 3 и 6 после конверсии
|
|
За две недели до конверсии, месяцы 3 и 6 после конверсии
|
|
Отслеживайте интервальные показатели результатов для развития более высокого процента FOXP3+ T-регуляторных клеток у реципиентов трансплантата печени после перехода с CNI на рапамицин по сравнению с монотерапией MMF.
Временное ограничение: За две недели до конверсии, месяцы 3 и 6 после конверсии
|
|
За две недели до конверсии, месяцы 3 и 6 после конверсии
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Отслеживайте интервальные показатели результатов для развития более высокого процента иммунофенотипических маркеров, связанных с продукцией регуляторных Т-клеток, у стабильных реципиентов трансплантата печени, получающих монотерапию рапамицином или ММФ, по сравнению с монотерапией ингибиторами кальциневрина.
Временное ограничение: За две недели до конверсии, месяцы 3 и 6 после конверсии
|
|
За две недели до конверсии, месяцы 3 и 6 после конверсии
|
|
Отслеживайте интервальные показатели результатов для развития более высокого процента иммунофенотипических маркеров, связанных с продукцией регуляторных Т-клеток у реципиентов трансплантата печени после перехода с CNI на монотерапию рапамицином или MMF.
Временное ограничение: За две недели до конверсии, месяцы 3 и 6 после конверсии
|
|
За две недели до конверсии, месяцы 3 и 6 после конверсии
|
|
Задокументируйте улучшение неблагоприятных побочных эффектов CNI после перехода на монотерапию рапамицином или MMF, сравнивая назначенные моменты времени.
Временное ограничение: За две недели до конверсии, месяцы 3 и 6 после конверсии
|
Побочные эффекты КНИ - артериальная гипертензия, гиперлипидемия, почечная недостаточность, сахарный диабет, невропатия.
Проверяйте функцию печени и уровень препарата в назначенные моменты времени.
|
За две недели до конверсии, месяцы 3 и 6 после конверсии
|
|
Задокументируйте развитие любых неблагоприятных побочных эффектов рапамицина или ММФ после конверсии, сравнивая назначенные моменты времени.
Временное ограничение: За две недели до конверсии, месяцы 3 и 6 после конверсии
|
Документированные побочные эффекты рапамицина - язвы в полости рта, отек, панцитопения, желудочно-кишечная дисфункция; или побочные эффекты ММФ - панцитопения, дисфункция желудочно-кишечного тракта.
Проверяйте функцию печени и уровень препарата в назначенные моменты времени.
|
За две недели до конверсии, месяцы 3 и 6 после конверсии
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Josh Levitsky, MD, Northwestern University, Northwestern Memorial Hospital, Northwestern Medical Faculty Foundation
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Battaglia M, Stabilini A, Roncarolo MG. Rapamycin selectively expands CD4+CD25+FoxP3+ regulatory T cells. Blood. 2005 Jun 15;105(12):4743-8. doi: 10.1182/blood-2004-10-3932. Epub 2005 Mar 3.
- Sayegh MH, Carpenter CB. Transplantation 50 years later--progress, challenges, and promises. N Engl J Med. 2004 Dec 23;351(26):2761-6. doi: 10.1056/NEJMon043418. No abstract available.
- Takatsuki M, Uemoto S, Inomata Y, Egawa H, Kiuchi T, Fujita S, Hayashi M, Kanematsu T, Tanaka K. Weaning of immunosuppression in living donor liver transplant recipients. Transplantation. 2001 Aug 15;72(3):449-54. doi: 10.1097/00007890-200108150-00016.
- Tisone G, Orlando G, Cardillo A, Palmieri G, Manzia TM, Baiocchi L, Lionetti R, Anselmo A, Toti L, Angelico M. Complete weaning off immunosuppression in HCV liver transplant recipients is feasible and favourably impacts on the progression of disease recurrence. J Hepatol. 2006 Apr;44(4):702-9. doi: 10.1016/j.jhep.2005.11.047. Epub 2006 Jan 4.
- Girlanda R, Rela M, Williams R, O'Grady JG, Heaton ND. Long-term outcome of immunosuppression withdrawal after liver transplantation. Transplant Proc. 2005 May;37(4):1708-9. doi: 10.1016/j.transproceed.2005.03.070.
- Hurwitz M, Desai DM, Cox KL, Berquist WE, Esquivel CO, Millan MT. Complete immunosuppressive withdrawal as a uniform approach to post-transplant lymphoproliferative disease in pediatric liver transplantation. Pediatr Transplant. 2004 Jun;8(3):267-72. doi: 10.1111/j.1399-3046.2004.00129.x.
- Oike F, Yokoi A, Nishimura E, Ogura Y, Fujimoto Y, Kasahara M, Kaihara S, Kiuchi T, Egawa H, Uemoto S, Tanaka K. Complete withdrawal of immunosuppression in living donor liver transplantation. Transplant Proc. 2002 Aug;34(5):1521. doi: 10.1016/s0041-1345(02)02980-9. No abstract available.
- Lerut J, Sanchez-Fueyo A. An appraisal of tolerance in liver transplantation. Am J Transplant. 2006 Aug;6(8):1774-80. doi: 10.1111/j.1600-6143.2006.01396.x.
- Mazariegos GV, Reyes J, Marino I, Flynn B, Fung JJ, Starzl TE. Risks and benefits of weaning immunosuppression in liver transplant recipients: long-term follow-up. Transplant Proc. 1997 Feb-Mar;29(1-2):1174-7. doi: 10.1016/s0041-1345(96)00535-0. No abstract available.
- Mazariegos GV, Reyes J, Marino IR, Demetris AJ, Flynn B, Irish W, McMichael J, Fung JJ, Starzl TE. Weaning of immunosuppression in liver transplant recipients. Transplantation. 1997 Jan 27;63(2):243-9. doi: 10.1097/00007890-199701270-00012.
- Donckier V, Troisi R, Le Moine A, Toungouz M, Ricciardi S, Colle I, Van Vlierberghe H, Craciun L, Libin M, Praet M, Noens L, Stordeur P, Andrien M, Lambermont M, Gelin M, Bourgeois N, Adler M, de Hemptinne B, Goldman M. Early immunosuppression withdrawal after living donor liver transplantation and donor stem cell infusion. Liver Transpl. 2006 Oct;12(10):1523-8. doi: 10.1002/lt.20872.
- Mazariegos GV, Zahorchak AF, Reyes J, Ostrowski L, Flynn B, Zeevi A, Thomson AW. Dendritic cell subset ratio in peripheral blood correlates with successful withdrawal of immunosuppression in liver transplant patients. Am J Transplant. 2003 Jun;3(6):689-96. doi: 10.1034/j.1600-6143.2003.00109.x.
- Wong T, Nouri-Aria KT, Devlin J, Portmann B, Williams R. Tolerance and latent cellular rejection in long-term liver transplant recipients. Hepatology. 1998 Aug;28(2):443-9. doi: 10.1002/hep.510280223.
- Devlin J, Doherty D, Thomson L, Wong T, Donaldson P, Portmann B, Williams R. Defining the outcome of immunosuppression withdrawal after liver transplantation. Hepatology. 1998 Apr;27(4):926-33. doi: 10.1002/hep.510270406.
- Woltman AM, de Fijter JW, Kamerling SW, Paul LC, Daha MR, van Kooten C. The effect of calcineurin inhibitors and corticosteroids on the differentiation of human dendritic cells. Eur J Immunol. 2000 Jul;30(7):1807-12. doi: 10.1002/1521-4141(200007)30:73.0.CO;2-N.
- Koenen HJ, Fasse E, Joosten I. Cyclosporine preserves the anergic state of human T cells induced by costimulation blockade in vitro. Transplantation. 2005 Aug 27;80(4):522-9. doi: 10.1097/01.tp.0000172217.97072.54.
- Szabo G, Gavala C, Mandrekar P. Tacrolimus and cyclosporine A inhibit allostimulatory capacity and cytokine production of human myeloid dendritic cells. J Investig Med. 2001 Sep;49(5):442-9. doi: 10.2310/6650.2001.33789.
- Battaglia M, Stabilini A, Draghici E, Gregori S, Mocchetti C, Bonifacio E, Roncarolo MG. Rapamycin and interleukin-10 treatment induces T regulatory type 1 cells that mediate antigen-specific transplantation tolerance. Diabetes. 2006 Jan;55(1):40-9.
- Mehling A, Grabbe S, Voskort M, Schwarz T, Luger TA, Beissert S. Mycophenolate mofetil impairs the maturation and function of murine dendritic cells. J Immunol. 2000 Sep 1;165(5):2374-81. doi: 10.4049/jimmunol.165.5.2374.
- Gregori S, Casorati M, Amuchastegui S, Smiroldo S, Davalli AM, Adorini L. Regulatory T cells induced by 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and mycophenolate mofetil treatment mediate transplantation tolerance. J Immunol. 2001 Aug 15;167(4):1945-53. doi: 10.4049/jimmunol.167.4.1945.
- Nikolaeva N, Bemelman FJ, Yong SL, van Lier RA, ten Berge IJ. Rapamycin does not induce anergy but inhibits expansion and differentiation of alloreactive human T cells. Transplantation. 2006 Feb 15;81(3):445-54. doi: 10.1097/01.tp.0000194860.21533.b9.
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оценивать)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоинфекционные агенты
- Ингибиторы ферментов
- Противоревматические агенты
- Противоопухолевые агенты
- Иммунодепрессанты
- Иммунологические факторы
- Дерматологические агенты
- Антибактериальные агенты
- Антибиотики, Противоопухолевые
- Противогрибковые агенты
- Противотуберкулезные агенты
- Антибиотики, Противотуберкулезные
- Ингибиторы кальциневрина
- Такролимус
- Микофеноловая кислота
- Сиролимус
- Циклоспорин
- Циклоспорины
Другие идентификационные номера исследования
- 1783-011
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .