Tolérance immunitaire et alloréactivité chez les receveurs de greffe de foie sous différents agents immunosuppresseurs en monothérapie
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Un traitement immunosuppresseur à vie est généralement requis chez la majorité des receveurs d'allogreffe hépatique. Au cours des premières années de la transplantation hépatique (LT), la majorité des décès sont survenus suite à la perte du greffon suite à un rejet aigu ou chronique malgré l'immunosuppression (IS). Avec l'avènement d'agents SI plus puissants et spécifiques, par ex. inhibiteurs de la calcineurine (CNI), la cyclosporine (CyA) et le tacrolimus (TAC), les taux de rejet de greffe ont diminué de manière significative et la survie à court et à long terme du greffon/du patient s'est considérablement améliorée. Cependant, parallèlement à la progression des taux de survie, les effets indésirables de l'immunosuppression (IS) à long terme, par ex. morbidité et mortalité dues aux événements cardiovasculaires, à l'insuffisance rénale, aux complications infectieuses, aux hépatites virales récurrentes et aux tumeurs malignes. Ces événements sont exacerbés par des conditions préexistantes et une population de transplantation vieillissante. La réduction ou l'arrêt de l'immunosuppression pourrait réduire l'incidence de ces complications et améliorer la survie à long terme du greffon et du patient.
Par conséquent, l'étude proposée est une enquête de laboratoire (à partir d'échantillons sanguins prélevés sur les sujets) comparant les profils de tolérance immunitaire et d'alloréactivité chez les receveurs de LT sous monothérapie IS ou convertis en monothérapie rapamycine, afin de déterminer les propriétés tolérogènes des différents agents IS. La connaissance de ces propriétés soutiendrait la nécessité d'une thérapie IS spécifique pour promouvoir la tolérance immunitaire et envisager le retrait de l'IS.
Les patients en monothérapie seront identifiés par la base de données sur les greffes d'organes et les dossiers médicaux de Northwestern. Les patients seront invités à participer à l'étude et invités à subir des ponctions veineuses pour notre analyse. Les données démographiques des patients, les laboratoires et d'autres données cliniques seront enregistrées. Les patients sous monothérapie CNI sont continuellement identifiés pour une conversion à la monothérapie à la rapamycine lors de visites à la clinique ou d'examens de dossiers à Northwestern. Les patients sont sélectionnés pour la conversion en raison d'effets secondaires CNI importants, par ex. maladie rénale chronique (clairance de la créatinine < 50 en l'absence de protéinurie significative > 1g, diabète mal contrôlé/hypertension/hyperlipidémie, neuropathie périphérique). En général, les patients passent des CNI à la rapamycine en 2 à 3 semaines une fois les niveaux thérapeutiques de rapamycine atteints.
Les procédures d'étude seront effectuées par les enquêteurs et le personnel associé. Les patients se verront attribuer un numéro dans l'ordre numérique, afin de supprimer les identifiants des patients de l'analyse des données. Un journal de sélection/d'inscription séparé sera conservé séparément des données. Les caractéristiques de base des patients seront enregistrées : âge, sexe, maladie du foie, antécédents médicaux, antécédents de rejet aigu ou d'autre dysfonctionnement du greffon, autres complications post-LT, régimes IS antérieurs et actuels. Les patients en monothérapie (10 de CyA, tacrolimus et MMF ; 5 rapamycine) seront identifiés comme ci-dessus et invités à participer. Le sang sera prélevé à un moment donné pour l'analyse suivante :
- Essais sur cellules dendritiques : myéloïde vs lymphoïde (CD11c ; CD123) ; maturation et capacité à traiter les antigènes (CD83 ; CD205) ; marqueurs dont il a été démontré qu'ils induisaient des cellules T régulatrices (ILT3; ILT4).
- Cellules régulatrices/suppressives (cellules CD4+CD25+FOXP3+CD127low ; et cellules CD8+ CD28-FOXP3+CD127low).
- Microchimérisme HLA & HLA G
Dix patients qui ont été présélectionnés pour la conversion à la rapamycine subiront les tests ci-dessus deux semaines avant la conversion et 3 à 6 mois après la conversion. Ils subiront également des tests de la fonction hépatique et du niveau de drogue.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Illinois
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Chicago, Illinois, États-Unis, 60611
- Northwestern Memorial Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La description
Critère d'intégration:
- Âge ≥18 ans
- Receveur d'une greffe de foie orthotopique ou liée à la vie (LT)
- Patients en monothérapie : > 6 mois avec fonction de greffe stable sous monothérapie en cours (CNI, MMF ou rapamycine)
- Patients en conversion : thérapie CNI convertie en monothérapie à la rapamycine ou au MMF et > 6 mois de fonction stable du greffon.
- > 1 an après la LT sans épisode de rejet aigu ou rejet chronique
- Tests de la fonction hépatique normaux (pas de VHC récurrent, rejet chronique, hépatite auto-immune, etc.)
- Aucun antécédent de traitement d'induction ou de déplétion lymphocytaire
Critère d'exclusion:
- Receveurs d'organes multi-viscéraux
- Dysfonctionnement du greffon de toute étiologie
- Suivi inadéquat ou résultats disponibles
- Incapable de comprendre, de signer ou de poser des questions concernant le processus et le protocole de consentement éclairé
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
Intervention / Traitement |
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Groupe de contrôle
Dix personnes en bonne santé subiront une prise de sang (4 tubes à bouchon vert (40 ml = 8 c. à thé)) à un moment donné à Northwestern à des fins de contrôle. Du sang sera prélevé pour effectuer les tests suivants :
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Dix personnes en bonne santé subiront une prise de sang (40 ml = 8 cuillères à café (c. à thé)). Le sang sera prélevé à un moment donné pour les éléments suivants :
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Groupe Monothérapie
Patients en monothérapie [cyclosporine (CyA) (10 patients), tacrolimus (5 patients), mycophénolate mofétil (MMF) (10 patients), rapamycine (10 patients)] : du sang sera prélevé à un moment donné (4 tubes à bouchon vert (40 ml = 8 c. à thé.)) pour effectuer les tests suivants :
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Dix patients sous inhibiteurs de la calcineurine (CNI) en monothérapie ou en bithérapie (CNI+MMF) subiront une prise de sang (40 ml = 8 c. à thé) 2 semaines.
avant la conversion, 3 à 6 mois après une conversion réussie. 1) Cellules régulatrices/suppressives (CD4+CD25+FOXP3+CD127low ; et cellules CD8+ CD28-FOXP3+CD127low).
2) Essais sur cellules dendritiques : myéloïde vs lymphoïde (CD11c ; CD123) ; maturation et capacité à traiter les antigènes (CD83 ; CD205) ; marqueurs induisant des cellules T régulatrices (ILT3; ILT4), 3) HLA G soluble et 4) fonction hépatique/niveaux de médicament.
Si des problèmes surviennent pendant la conversion (par ex.
rejet aigu, effets secondaires importants du médicament) nécessitant l'arrêt de la rapamycine, du MMF et/ou le retour au traitement par CNI, les tests ne seront pas effectués.
Fonction hépatique mensuelle/niveaux de médicaments effectués après une conversion réussie (norme de soins).
Autres noms:
Sang prélevé sur 10 patients sous cyclosporine (CyA) (40 ml = 8 c. à thé)). Le sang sera prélevé à un moment donné pour les éléments suivants :
Autres noms:
Sang prélevé sur 5 patients sous tacrolimus (40 ml = 8 c. à thé) à un moment donné pour les éléments suivants :
Autres noms:
Le sang sera prélevé sur 10 patients sous mycophénolate mofétil (MMF) (40 ml ou l'équivalent de 8 cuillères à café). Le sang sera prélevé à un moment donné pour l'analyse suivante :
Autres noms:
Sang prélevé sur 10 patients sous rapamycine (40 ml = 8 c. à thé)) à un moment donné pour les éléments suivants :
Autres noms:
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Groupe de conversion
Dix patients CNI en monothérapie/bithérapie (CNI + MMF) présélectionnés pour passer à la rapamycine ou sevrer en monothérapie au MMF.
Essais effectués 2 semaines avant la conversion, 3 à 6 mois après une conversion réussie.
Fonction hépatique/niveaux de médicament surveillés chaque semaine pendant la conversion jusqu'à ce que des niveaux stables soient atteints.
Patients passant de la monothérapie CNI à la monothérapie à la rapamycine (2 à 4 semaines) :
CNI arrêté lorsque 2 niveaux thérapeutiques de rapamycine (5-10) ont été atteints, fonction du greffon stable (protocole de soins cliniques).
Conversion du MMF : la dose de MMF a augmenté lentement jusqu'à 3 g/jour (max.) tandis que le traitement par CNI a été réduit de 1 à 2 mg/jour (FK506) ou de 25 à 50 mg/jour (CyA) par mois jusqu'à l'arrêt du CNI (1 à 6 mois) (protocole de soins cliniques).
Fonction hépatique mensuelle/niveaux de médicaments effectués après une conversion réussie (norme de soins).
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Dix patients sous inhibiteurs de la calcineurine (CNI) en monothérapie ou en bithérapie (CNI+MMF) subiront une prise de sang (40 ml = 8 c. à thé) 2 semaines.
avant la conversion, 3 à 6 mois après une conversion réussie. 1) Cellules régulatrices/suppressives (CD4+CD25+FOXP3+CD127low ; et cellules CD8+ CD28-FOXP3+CD127low).
2) Essais sur cellules dendritiques : myéloïde vs lymphoïde (CD11c ; CD123) ; maturation et capacité à traiter les antigènes (CD83 ; CD205) ; marqueurs induisant des cellules T régulatrices (ILT3; ILT4), 3) HLA G soluble et 4) fonction hépatique/niveaux de médicament.
Si des problèmes surviennent pendant la conversion (par ex.
rejet aigu, effets secondaires importants du médicament) nécessitant l'arrêt de la rapamycine, du MMF et/ou le retour au traitement par CNI, les tests ne seront pas effectués.
Fonction hépatique mensuelle/niveaux de médicaments effectués après une conversion réussie (norme de soins).
Autres noms:
Sang prélevé sur 10 patients sous rapamycine (40 ml = 8 c. à thé)) à un moment donné pour les éléments suivants :
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Suivez les mesures des résultats d'intervalle pour le développement de pourcentages plus élevés de cellules régulatrices FOXP3 + T1 chez les receveurs de greffe de foie stables sous rapamycine ou MMF en monothérapie par rapport à la monothérapie CNI.
Délai: Deux semaines avant la conversion, mois 3 et 6 après la conversion
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Deux semaines avant la conversion, mois 3 et 6 après la conversion
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Suivez les mesures des résultats d'intervalle pour le développement de pourcentages plus élevés de cellules régulatrices FOXP3 + T chez les greffés du foie après la conversion du CNI à la rapamycine par rapport à la monothérapie MMF.
Délai: Deux semaines avant la conversion, mois 3 et 6 après la conversion
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Deux semaines avant la conversion, mois 3 et 6 après la conversion
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Suivez les mesures des résultats d'intervalle pour le développement de pourcentages plus élevés de marqueurs immunophénotypiques associés à la production de lymphocytes T régulateurs chez les receveurs de greffe de foie stables sous rapamycine ou MMF en monothérapie par rapport à la monothérapie CNI.
Délai: Deux semaines avant la conversion, mois 3 et 6 après la conversion
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Deux semaines avant la conversion, mois 3 et 6 après la conversion
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Suivez les mesures des résultats d'intervalle pour le développement de pourcentages plus élevés de marqueurs immunophénotypiques associés à la production de lymphocytes T régulateurs chez les receveurs de greffe de foie après la conversion de la CNI à la rapamycine ou à la monothérapie MMF.
Délai: Deux semaines avant la conversion, mois 3 et 6 après la conversion
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Deux semaines avant la conversion, mois 3 et 6 après la conversion
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Documenter l'amélioration des effets secondaires indésirables de l'ICN après la conversion à la rapamycine ou à la monothérapie au MMF, en comparant les points temporels désignés.
Délai: Deux semaines avant la conversion, mois 3 et 6 après la conversion
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Effets secondaires CNI - hypertension, hyperlipidémie, insuffisance rénale, diabète, neuropathie.
Examinez la fonction hépatique et les niveaux de médicament à des moments précis.
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Deux semaines avant la conversion, mois 3 et 6 après la conversion
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Documenter le développement de tout effet secondaire indésirable de la rapamycine ou du MMF après la conversion, en comparant les points de temps désignés.
Délai: Deux semaines avant la conversion, mois 3 et 6 après la conversion
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Documenter les effets secondaires de la rapamycine - ulcères buccaux, œdème, pancytopénie, dysfonctionnement gastro-intestinal ; ou effets secondaires du MMF - pancytopénie, dysfonctionnement gastro-intestinal.
Examinez la fonction hépatique et les niveaux de médicament à des moments précis.
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Deux semaines avant la conversion, mois 3 et 6 après la conversion
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Josh Levitsky, MD, Northwestern University, Northwestern Memorial Hospital, Northwestern Medical Faculty Foundation
Publications et liens utiles
Publications générales
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- Sayegh MH, Carpenter CB. Transplantation 50 years later--progress, challenges, and promises. N Engl J Med. 2004 Dec 23;351(26):2761-6. doi: 10.1056/NEJMon043418. No abstract available.
- Takatsuki M, Uemoto S, Inomata Y, Egawa H, Kiuchi T, Fujita S, Hayashi M, Kanematsu T, Tanaka K. Weaning of immunosuppression in living donor liver transplant recipients. Transplantation. 2001 Aug 15;72(3):449-54. doi: 10.1097/00007890-200108150-00016.
- Tisone G, Orlando G, Cardillo A, Palmieri G, Manzia TM, Baiocchi L, Lionetti R, Anselmo A, Toti L, Angelico M. Complete weaning off immunosuppression in HCV liver transplant recipients is feasible and favourably impacts on the progression of disease recurrence. J Hepatol. 2006 Apr;44(4):702-9. doi: 10.1016/j.jhep.2005.11.047. Epub 2006 Jan 4.
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- Donckier V, Troisi R, Le Moine A, Toungouz M, Ricciardi S, Colle I, Van Vlierberghe H, Craciun L, Libin M, Praet M, Noens L, Stordeur P, Andrien M, Lambermont M, Gelin M, Bourgeois N, Adler M, de Hemptinne B, Goldman M. Early immunosuppression withdrawal after living donor liver transplantation and donor stem cell infusion. Liver Transpl. 2006 Oct;12(10):1523-8. doi: 10.1002/lt.20872.
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- Mehling A, Grabbe S, Voskort M, Schwarz T, Luger TA, Beissert S. Mycophenolate mofetil impairs the maturation and function of murine dendritic cells. J Immunol. 2000 Sep 1;165(5):2374-81. doi: 10.4049/jimmunol.165.5.2374.
- Gregori S, Casorati M, Amuchastegui S, Smiroldo S, Davalli AM, Adorini L. Regulatory T cells induced by 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and mycophenolate mofetil treatment mediate transplantation tolerance. J Immunol. 2001 Aug 15;167(4):1945-53. doi: 10.4049/jimmunol.167.4.1945.
- Nikolaeva N, Bemelman FJ, Yong SL, van Lier RA, ten Berge IJ. Rapamycin does not induce anergy but inhibits expansion and differentiation of alloreactive human T cells. Transplantation. 2006 Feb 15;81(3):445-54. doi: 10.1097/01.tp.0000194860.21533.b9.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antirhumatismaux
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Agents dermatologiques
- Agents antibactériens
- Antibiotiques, Antinéoplasiques
- Agents antifongiques
- Agents antituberculeux
- Antibiotiques, Antituberculeux
- Inhibiteurs de la calcineurine
- Tacrolimus
- Acide mycophénolique
- Sirolimus
- Ciclosporine
- Cyclosporines
Autres numéros d'identification d'étude
- 1783-011
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