Immuntoleranz und Alloreaktivität bei Lebertransplantatempfängern unter verschiedenen Monotherapie-Immunsuppressiva
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Eine lebenslange immunsuppressive Therapie ist typischerweise bei der Mehrzahl der Empfänger von Leber-Allotransplantaten erforderlich. In den frühen Jahren der Lebertransplantation (LT) trat die Mehrzahl der Todesfälle als Folge des Transplantatverlusts durch akute oder chronische Abstoßung trotz Immunsuppression (IS) auf. Mit dem Aufkommen mächtigerer und spezifischerer IS-Agenten, z. Calcineurin-Inhibitoren (CNIs), Cyclosporin (CyA) und Tacrolimus (TAC), die Abstoßungsraten von Transplantaten gingen signifikant zurück und das kurz- und langfristige Überleben von Transplantat/Patienten verbesserte sich dramatisch. Mit dem Anstieg der Überlebensraten gingen jedoch die Nebenwirkungen der langfristigen Immunsuppression (IS) einher, z. Morbidität und Mortalität durch kardiovaskuläre Ereignisse, Niereninsuffizienz, infektiöse Komplikationen, rezidivierende Virushepatitis und Malignität. Diese Ereignisse werden durch bereits bestehende Erkrankungen und eine alternde Transplantationspopulation verschlimmert. Ausschleichen oder Absetzen der Immunsuppression könnte die Inzidenz dieser Komplikationen verringern und das langfristige Überleben von Transplantaten und Patienten verbessern.
Daher handelt es sich bei der vorgeschlagenen Studie um eine Laboruntersuchung (unter Verwendung von Blutproben, die von den Probanden gesammelt wurden), um die Immuntoleranz- und Alloreaktivitätsprofile bei LT-Empfängern unter IS-Monotherapie oder Umstellung auf Rapamycin-Monotherapie zu vergleichen, um die tolerogenen Eigenschaften der verschiedenen IS-Mittel zu bestimmen. Die Kenntnis dieser Eigenschaften würde die Notwendigkeit einer spezifischen IS-Therapie zur Förderung der Immuntoleranz unterstützen und den IS-Entzug in Erwägung ziehen.
Patienten mit Monotherapie werden anhand der Organtransplantationsdatenbank und der Krankenblätter von Northwestern identifiziert. Die Patienten werden zur Teilnahme an der Studie eingeladen und gebeten, sich für unsere Analyse einer Venenpunktion zu unterziehen. Patientendaten, Labordaten und andere klinische Daten werden aufgezeichnet. Patienten, die eine CNI-Monotherapie erhalten, werden während Klinikbesuchen oder Krankenakten bei Northwestern kontinuierlich für eine Umstellung auf eine Rapamycin-Monotherapie identifiziert. Patienten werden aufgrund signifikanter CNI-Nebenwirkungen, z. chronische Nierenerkrankung (Kreatinin-Clearance < 50 ohne signifikante Proteinurie > 1 g, schlecht eingestellter Diabetes mellitus/Hypertonie/Hyperlipidämie, periphere Neuropathie). Im Allgemeinen werden Patienten innerhalb von 2–3 Wochen von CNIs auf Rapamycin umgestellt, sobald therapeutische Rapamycinspiegel erreicht sind.
Die Studienverfahren werden von den Prüfärzten und dem zugehörigen Personal durchgeführt. Den Patienten wird eine Nummer in numerischer Reihenfolge zugewiesen, um Patientenkennungen aus der Datenanalyse zu entfernen. Ein separates Screening-/Registrierungsprotokoll wird getrennt von den Daten geführt. Grundlinienmerkmale der Patienten werden aufgezeichnet: Alter, Geschlecht, Lebererkrankung, frühere Krankengeschichte, Vorgeschichte akuter Abstoßung oder anderer Funktionsstörungen des Transplantats, andere Post-LT-Komplikationen, frühere und aktuelle IS-Therapien. Monotherapie-Patienten (10 von CyA, Tacrolimus und MMF; 5 Rapamycin) werden wie oben identifiziert und zur Teilnahme aufgefordert. Blut wird zu einem bestimmten Zeitpunkt für die folgende Analyse entnommen:
- Dendritische Zellassays: myeloid vs. lymphoid (CD11c; CD123); Reifung und Fähigkeit zur Verarbeitung von Antigenen (CD83; CD205); Marker, von denen gezeigt wurde, dass sie regulatorische T-Zellen induzieren (ILT3; ILT4).
- Regulatorische/Suppressorzellen (CD4+CD25+FOXP3+CD127low; und CD8+CD28-FOXP3+CD127low-Zellen).
- HLA-Mikrochimärismus & HLA G
Bei 10 Patienten, die für eine Rapamycin-Konversion vorselektiert wurden, werden die obigen Assays zwei Wochen vor der Konversion und 3-6 Monate nach der Konversion durchgeführt. Sie werden auch Leberfunktions- und Drogenspiegeltests haben.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Illinois
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Chicago, Illinois, Vereinigte Staaten, 60611
- Northwestern Memorial Hospital
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Alter ≥18 Jahre
- Empfänger einer orthotopen oder lebensbezogenen Lebertransplantation (LT).
- Patienten mit Monotherapie: > 6 Monate mit stabiler Transplantatfunktion unter laufender Monotherapie (CNI, MMF oder Rapamycin)
- Konversionspatienten: Umstellung der CNI-Therapie auf Rapamycin oder MMF-Monotherapie und > 6 Monate stabile Transplantatfunktion.
- >1 Jahre nach LT ohne akute Abstoßungsepisode oder chronische Abstoßung
- Normale Leberfunktionstests (kein rezidivierendes HCV, chronische Abstoßung, Autoimmunhepatitis usw.)
- Keine Induktions- oder Lymphozytendepletionstherapie in der Vorgeschichte
Ausschlusskriterien:
- Multiviszerale Organempfänger
- Graft-Dysfunktion jeglicher Ätiologie
- Unzureichende Nachsorge oder verfügbare Ergebnisse
- Kann den Einwilligungsprozess und das Protokoll nicht verstehen, unterschreiben oder Fragen stellen
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
Kohorten und Interventionen
Gruppe / Kohorte |
Intervention / Behandlung |
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Kontrollgruppe
Zehn gesunden Personen wird zu Kontrollzwecken Blut entnommen (4 Röhrchen mit grünem Verschluss (40 ml = 8 Teelöffel)) zu einem Zeitpunkt in Northwestern. Blut wird abgenommen, um die folgenden Tests durchzuführen:
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Zehn gesunden Personen wird Blut entnommen (40 ml = 8 Teelöffel (TL)). Blut wird zu einem bestimmten Zeitpunkt für Folgendes entnommen:
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Monotherapie-Gruppe
Patienten mit Monotherapie [Cyclosporin (CyA) (10 Patienten), Tacrolimus (5 Patienten), Mycophenolatmofetil (MMF) (10 Patienten), Rapamycin (10 Patienten)]: Blut wird zu einem Zeitpunkt entnommen (4 Röhrchen mit grünem Verschluss (40 ml = 8 Teelöffel)) um die folgenden Tests durchzuführen:
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Zehn Calcineurin-Inhibitoren (CNI) Monotherapie- oder Dualtherapie (CNI+MMF)-Patienten wird Blut entnommen (40 ml = 8 Teelöffel) 2 Wochen.
vor Umstellung, 3-6 Monate nach erfolgreicher Umstellung. 1) Regulatorische/Suppressorzellen (CD4+CD25+FOXP3+CD127low; und CD8+CD28-FOXP3+CD127low-Zellen).
2) Dendritische Zellassays: myeloid vs. lymphoid (CD11c; CD123); Reifung und Fähigkeit zur Verarbeitung von Antigenen (CD83; CD205); Marker, von denen gezeigt wurde, dass sie regulatorische T-Zellen (ILT3; ILT4), 3) lösliches HLA G und 4) Leberfunktion/Medikamentenspiegel induzieren.
Treten bei der Konvertierung Probleme auf (z.
akute Abstoßung, signifikante Arzneimittelnebenwirkungen), die ein Absetzen von Rapamycin, MMF und/oder eine Rückkehr zur CNI-Therapie erfordern, werden keine Assays durchgeführt.
Monatliche Leberfunktion/Medikamentenspiegel durchgeführt nach erfolgreicher Umstellung (Standard of Care).
Andere Namen:
Blutentnahme von 10 Patienten unter Cyclosporin (CyA) (40 ml = 8 Teelöffel)). Blut wird zu einem bestimmten Zeitpunkt für Folgendes entnommen:
Andere Namen:
Blutentnahme von 5 Patienten unter Tacrolimus (40 ml = 8 Teelöffel) zu einem Zeitpunkt für Folgendes:
Andere Namen:
Blut wird von 10 Patienten auf Mycophenolatmofetil (MMF) (40 ml oder das Äquivalent von 8 Teelöffeln) entnommen. Blut wird zu einem bestimmten Zeitpunkt für die folgende Analyse entnommen:
Andere Namen:
Blutentnahme von 10 Patienten unter Rapamycin (40 ml = 8 Teelöffel)) zu einem Zeitpunkt für Folgendes:
Andere Namen:
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Konvertierungsgruppe
Zehn Patienten mit CNI-Monotherapie/Dualtherapie (CNI + MMF), die für die Umstellung auf Rapamycin oder die Umstellung auf eine MMF-Monotherapie vorselektiert wurden.
Die Assays wurden 2 Wochen vor der Umstellung und 3-6 Monate nach erfolgreicher Umstellung durchgeführt.
Leberfunktion/Medikamentenspiegel werden während der Umstellung wöchentlich überwacht, bis stabile Werte erreicht sind.
Patienten, die von einer CNI-Monotherapie auf eine Rapamycin-Monotherapie umstellen (2-4 Wo.):
CNI wurde abgebrochen, wenn 2 therapeutische Rapamycinspiegel (5-10) erreicht wurden, Transplantatfunktion stabil (klinisches Behandlungsprotokoll).
MMF-Konversion: MMF-Dosis langsam auf 3 g/Tag (max.) erhöhen, während CNI-Therapie um 1-2 mg/Tag (FK506) oder 25-50 mg/Tag (CyA) monatlich reduziert wird, bis CNI abgesetzt wird (1-6 Monate) (klinisches Versorgungsprotokoll).
Monatliche Leberfunktion/Medikamentenspiegel durchgeführt nach erfolgreicher Umstellung (Standard of Care).
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Zehn Calcineurin-Inhibitoren (CNI) Monotherapie- oder Dualtherapie (CNI+MMF)-Patienten wird Blut entnommen (40 ml = 8 Teelöffel) 2 Wochen.
vor Umstellung, 3-6 Monate nach erfolgreicher Umstellung. 1) Regulatorische/Suppressorzellen (CD4+CD25+FOXP3+CD127low; und CD8+CD28-FOXP3+CD127low-Zellen).
2) Dendritische Zellassays: myeloid vs. lymphoid (CD11c; CD123); Reifung und Fähigkeit zur Verarbeitung von Antigenen (CD83; CD205); Marker, von denen gezeigt wurde, dass sie regulatorische T-Zellen (ILT3; ILT4), 3) lösliches HLA G und 4) Leberfunktion/Medikamentenspiegel induzieren.
Treten bei der Konvertierung Probleme auf (z.
akute Abstoßung, signifikante Arzneimittelnebenwirkungen), die ein Absetzen von Rapamycin, MMF und/oder eine Rückkehr zur CNI-Therapie erfordern, werden keine Assays durchgeführt.
Monatliche Leberfunktion/Medikamentenspiegel durchgeführt nach erfolgreicher Umstellung (Standard of Care).
Andere Namen:
Blutentnahme von 10 Patienten unter Rapamycin (40 ml = 8 Teelöffel)) zu einem Zeitpunkt für Folgendes:
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Verfolgen Sie Intervall-Ergebnismessungen für die Entwicklung höherer Prozentsätze von FOXP3+ T1-regulatorischen Zellen bei stabilen Lebertransplantatempfängern unter Rapamycin- oder MMF-Monotherapie im Vergleich zu CNI-Monotherapie.
Zeitfenster: Zwei Wochen vor der Konvertierung, Monate 3 und 6 nach der Konvertierung
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Zwei Wochen vor der Konvertierung, Monate 3 und 6 nach der Konvertierung
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Verfolgen Sie Intervall-Ergebnismessungen für die Entwicklung höherer Prozentsätze von FOXP3+ T-regulatorischen Zellen bei Lebertransplantatempfängern nach der Umstellung von CNI auf Rapamycin im Vergleich zur MMF-Monotherapie.
Zeitfenster: Zwei Wochen vor der Konvertierung, Monate 3 und 6 nach der Konvertierung
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Zwei Wochen vor der Konvertierung, Monate 3 und 6 nach der Konvertierung
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Verfolgen Sie Intervall-Ergebnismessungen für die Entwicklung höherer Prozentsätze von immunphänotypischen Markern, die mit der regulatorischen T-Zellproduktion bei stabilen Lebertransplantatempfängern unter Rapamycin- oder MMF-Monotherapie im Vergleich zu CNI-Monotherapie assoziiert sind.
Zeitfenster: Zwei Wochen vor der Konvertierung, Monate 3 und 6 nach der Konvertierung
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Zwei Wochen vor der Konvertierung, Monate 3 und 6 nach der Konvertierung
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Verfolgen Sie Intervall-Ergebnismessungen für die Entwicklung höherer Prozentsätze von immunphänotypischen Markern, die mit der regulatorischen T-Zell-Produktion bei Lebertransplantatempfängern nach Umstellung von CNI auf Rapamycin oder MMF-Monotherapie assoziiert sind.
Zeitfenster: Zwei Wochen vor der Konvertierung, Monate 3 und 6 nach der Konvertierung
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Zwei Wochen vor der Konvertierung, Monate 3 und 6 nach der Konvertierung
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Dokumentieren Sie die Verbesserung der unerwünschten CNI-Nebenwirkungen nach der Umstellung auf Rapamycin oder MMF-Monotherapie und vergleichen Sie die festgelegten Zeitpunkte.
Zeitfenster: Zwei Wochen vor der Konvertierung, Monate 3 und 6 nach der Konvertierung
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CNI-Nebenwirkungen - Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Niereninsuffizienz, Diabetes, Neuropathie.
Überprüfen Sie die Leberfunktion und die Medikamentenspiegel zu festgelegten Zeitpunkten.
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Zwei Wochen vor der Konvertierung, Monate 3 und 6 nach der Konvertierung
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Dokumentieren Sie die Entwicklung von nachteiligen Rapamycin- oder MMF-Nebenwirkungen nach der Umstellung, indem Sie die festgelegten Zeitpunkte vergleichen.
Zeitfenster: Zwei Wochen vor der Konvertierung, Monate 3 und 6 nach der Konvertierung
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Dokumentieren Sie die Nebenwirkungen von Rapamycin - Mundgeschwüre, Ödeme, Panzytopenie, gastrointestinale Dysfunktion; oder MMF-Nebenwirkungen - Panzytopenie, gastrointestinale Dysfunktion.
Überprüfen Sie die Leberfunktion und die Medikamentenspiegel zu festgelegten Zeitpunkten.
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Zwei Wochen vor der Konvertierung, Monate 3 und 6 nach der Konvertierung
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Josh Levitsky, MD, Northwestern University, Northwestern Memorial Hospital, Northwestern Medical Faculty Foundation
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Battaglia M, Stabilini A, Roncarolo MG. Rapamycin selectively expands CD4+CD25+FoxP3+ regulatory T cells. Blood. 2005 Jun 15;105(12):4743-8. doi: 10.1182/blood-2004-10-3932. Epub 2005 Mar 3.
- Sayegh MH, Carpenter CB. Transplantation 50 years later--progress, challenges, and promises. N Engl J Med. 2004 Dec 23;351(26):2761-6. doi: 10.1056/NEJMon043418. No abstract available.
- Takatsuki M, Uemoto S, Inomata Y, Egawa H, Kiuchi T, Fujita S, Hayashi M, Kanematsu T, Tanaka K. Weaning of immunosuppression in living donor liver transplant recipients. Transplantation. 2001 Aug 15;72(3):449-54. doi: 10.1097/00007890-200108150-00016.
- Tisone G, Orlando G, Cardillo A, Palmieri G, Manzia TM, Baiocchi L, Lionetti R, Anselmo A, Toti L, Angelico M. Complete weaning off immunosuppression in HCV liver transplant recipients is feasible and favourably impacts on the progression of disease recurrence. J Hepatol. 2006 Apr;44(4):702-9. doi: 10.1016/j.jhep.2005.11.047. Epub 2006 Jan 4.
- Girlanda R, Rela M, Williams R, O'Grady JG, Heaton ND. Long-term outcome of immunosuppression withdrawal after liver transplantation. Transplant Proc. 2005 May;37(4):1708-9. doi: 10.1016/j.transproceed.2005.03.070.
- Hurwitz M, Desai DM, Cox KL, Berquist WE, Esquivel CO, Millan MT. Complete immunosuppressive withdrawal as a uniform approach to post-transplant lymphoproliferative disease in pediatric liver transplantation. Pediatr Transplant. 2004 Jun;8(3):267-72. doi: 10.1111/j.1399-3046.2004.00129.x.
- Oike F, Yokoi A, Nishimura E, Ogura Y, Fujimoto Y, Kasahara M, Kaihara S, Kiuchi T, Egawa H, Uemoto S, Tanaka K. Complete withdrawal of immunosuppression in living donor liver transplantation. Transplant Proc. 2002 Aug;34(5):1521. doi: 10.1016/s0041-1345(02)02980-9. No abstract available.
- Lerut J, Sanchez-Fueyo A. An appraisal of tolerance in liver transplantation. Am J Transplant. 2006 Aug;6(8):1774-80. doi: 10.1111/j.1600-6143.2006.01396.x.
- Mazariegos GV, Reyes J, Marino I, Flynn B, Fung JJ, Starzl TE. Risks and benefits of weaning immunosuppression in liver transplant recipients: long-term follow-up. Transplant Proc. 1997 Feb-Mar;29(1-2):1174-7. doi: 10.1016/s0041-1345(96)00535-0. No abstract available.
- Mazariegos GV, Reyes J, Marino IR, Demetris AJ, Flynn B, Irish W, McMichael J, Fung JJ, Starzl TE. Weaning of immunosuppression in liver transplant recipients. Transplantation. 1997 Jan 27;63(2):243-9. doi: 10.1097/00007890-199701270-00012.
- Donckier V, Troisi R, Le Moine A, Toungouz M, Ricciardi S, Colle I, Van Vlierberghe H, Craciun L, Libin M, Praet M, Noens L, Stordeur P, Andrien M, Lambermont M, Gelin M, Bourgeois N, Adler M, de Hemptinne B, Goldman M. Early immunosuppression withdrawal after living donor liver transplantation and donor stem cell infusion. Liver Transpl. 2006 Oct;12(10):1523-8. doi: 10.1002/lt.20872.
- Mazariegos GV, Zahorchak AF, Reyes J, Ostrowski L, Flynn B, Zeevi A, Thomson AW. Dendritic cell subset ratio in peripheral blood correlates with successful withdrawal of immunosuppression in liver transplant patients. Am J Transplant. 2003 Jun;3(6):689-96. doi: 10.1034/j.1600-6143.2003.00109.x.
- Wong T, Nouri-Aria KT, Devlin J, Portmann B, Williams R. Tolerance and latent cellular rejection in long-term liver transplant recipients. Hepatology. 1998 Aug;28(2):443-9. doi: 10.1002/hep.510280223.
- Devlin J, Doherty D, Thomson L, Wong T, Donaldson P, Portmann B, Williams R. Defining the outcome of immunosuppression withdrawal after liver transplantation. Hepatology. 1998 Apr;27(4):926-33. doi: 10.1002/hep.510270406.
- Woltman AM, de Fijter JW, Kamerling SW, Paul LC, Daha MR, van Kooten C. The effect of calcineurin inhibitors and corticosteroids on the differentiation of human dendritic cells. Eur J Immunol. 2000 Jul;30(7):1807-12. doi: 10.1002/1521-4141(200007)30:73.0.CO;2-N.
- Koenen HJ, Fasse E, Joosten I. Cyclosporine preserves the anergic state of human T cells induced by costimulation blockade in vitro. Transplantation. 2005 Aug 27;80(4):522-9. doi: 10.1097/01.tp.0000172217.97072.54.
- Szabo G, Gavala C, Mandrekar P. Tacrolimus and cyclosporine A inhibit allostimulatory capacity and cytokine production of human myeloid dendritic cells. J Investig Med. 2001 Sep;49(5):442-9. doi: 10.2310/6650.2001.33789.
- Battaglia M, Stabilini A, Draghici E, Gregori S, Mocchetti C, Bonifacio E, Roncarolo MG. Rapamycin and interleukin-10 treatment induces T regulatory type 1 cells that mediate antigen-specific transplantation tolerance. Diabetes. 2006 Jan;55(1):40-9.
- Mehling A, Grabbe S, Voskort M, Schwarz T, Luger TA, Beissert S. Mycophenolate mofetil impairs the maturation and function of murine dendritic cells. J Immunol. 2000 Sep 1;165(5):2374-81. doi: 10.4049/jimmunol.165.5.2374.
- Gregori S, Casorati M, Amuchastegui S, Smiroldo S, Davalli AM, Adorini L. Regulatory T cells induced by 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and mycophenolate mofetil treatment mediate transplantation tolerance. J Immunol. 2001 Aug 15;167(4):1945-53. doi: 10.4049/jimmunol.167.4.1945.
- Nikolaeva N, Bemelman FJ, Yong SL, van Lier RA, ten Berge IJ. Rapamycin does not induce anergy but inhibits expansion and differentiation of alloreactive human T cells. Transplantation. 2006 Feb 15;81(3):445-54. doi: 10.1097/01.tp.0000194860.21533.b9.
Nützliche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
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Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
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Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
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Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
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- Antibiotika, antineoplastische
- Antimykotika
- Antituberkulöse Mittel
- Antibiotika, Antituberkulose
- Calcineurin-Inhibitoren
- Tacrolimus
- Mycophenolsäure
- Sirolimus
- Cyclosporin
- Cyclosporine
Andere Studien-ID-Nummern
- 1783-011
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