Immuntolerans och alloreaktivitet hos levertransplantationsmottagare på olika monoterapi immunsuppressiva medel
14 april 2015 uppdaterad av: Josh Levitsky, Northwestern University
Denna studie görs i syfte att försöka förstå om och varför transplanterade mottagare kan utveckla tolerans mot sitt transplanterade organ.
Tolerans innebär att kunna sänka eller ta bort immunsuppression (läkemedel mot avstötning) utan att orsaka organavstötning.
Studieöversikt
Status
Avslutad
Betingelser
Detaljerad beskrivning
Livslång immunsuppressiv terapi krävs vanligtvis hos majoriteten av levertransplantatmottagare. Under de första åren av levertransplantation (LT) inträffade majoriteten av dödsfallen sekundärt till transplantatförlust från akut eller kronisk avstötning trots immunsuppression (IS). Med tillkomsten av mer kraftfulla och specifika IS-agenter, t.ex. calcineurin-hämmare (CNIs) cyklosporin (CyA) och takrolimus (TAC), transplantatavstötningsfrekvenserna minskade signifikant och överlevnaden för transplantat/patienter på kort och lång sikt förbättrades dramatiskt. Men tillsammans med ökningen av överlevnadsfrekvensen kom de negativa effekterna av långvarig immunsuppression (IS), t.ex. sjuklighet och mortalitet från kardiovaskulära händelser, njurinsufficiens, infektiösa komplikationer, återkommande viral hepatit och malignitet. Dessa händelser förvärras av redan existerande tillstånd och en åldrande transplantationspopulation. Nedtrappning av immunsuppression eller tillbakadragande kan sänka förekomsten av dessa komplikationer och förbättra långsiktig transplantat- och patientöverlevnad.
Därför är den föreslagna studien en laboratorieundersökning (med hjälp av blodprover som tagits från försökspersonerna) som jämför immuntolerans- och alloreaktivitetsprofiler hos LT-mottagare på monoterapi IS eller omvandlat till rapamycin monoterapi, för att fastställa tolerogena egenskaper hos de olika IS-medlen. Kunskap om dessa egenskaper skulle stödja behovet av specifik IS-terapi för att främja immuntolerans och överväga IS-abstinens.
Monoterapipatienter kommer att identifieras av organtransplantationsdatabasen och medicinska diagram på Northwestern. Patienter kommer att bjudas in att delta i studien och uppmanas att genomgå venpunktioner för vår analys. Patientdemografi, laboratorier och andra kliniska data kommer att registreras. Patienter på CNI monoterapi identifieras kontinuerligt för konvertering till rapamycin monoterapi under klinikbesök eller kartöversikter på Northwestern. Patienter väljs ut för konvertering på grund av betydande CNI-biverkningar, t.ex. kronisk njursjukdom (kreatininclearance < 50 i frånvaro av signifikant proteinuri > 1g, dåligt kontrollerad diabetes mellitus/hypertoni/hyperlipidemi, perifer neuropati). I allmänhet omvandlas patienter från CNI till rapamycin under 2-3 veckor när terapeutiska rapamycinnivåer har uppnåtts.
Studieprocedurer kommer att utföras av utredarna och associerad personal. Patienterna kommer att tilldelas ett nummer i numerisk ordning för att ta bort patientidentifierare från dataanalysen. En separat screening/registreringslogg kommer att hållas åtskild från data. Baslinjekarakteristika för patienterna kommer att registreras: ålder, kön, leversjukdom, tidigare medicinsk historia, historia av akut avstötning eller annan transplantatdysfunktion, andra post-LT-komplikationer, tidigare och nuvarande IS-kurer. Monoterapipatienter (10 från CyA, Takrolimus och MMF; 5 rapamycin) kommer att identifieras enligt ovan och ombeds att delta. Blod tas vid en tidpunkt för följande analys:
- Dendritiska cellanalyser: myeloid vs lymfoid (CD11c; CD123); mognad och förmåga att bearbeta antigener (CD83; CD205); markörer som har visat sig inducera regulatoriska T-celler (ILT3; ILT4).
- Regulatoriska/suppressorceller (CD4+CD25+FOXP3+CD127low; och CD8+ CD28-FOXP3+CD127low-celler).
- HLA mikrokimerism och HLA G
Tio patienter som har förvalts för rapamycinkonvertering kommer att få ovanstående analyser utförda två veckor före konvertering och 3-6 månader efter konvertering. De kommer också att testa leverfunktion och drognivåer.
Studietyp
Observationell
Inskrivning (Faktisk)
31
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studieorter
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Förenta staterna, 60611
- Northwestern Memorial Hospital
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
18 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)
Tar emot friska volontärer
Ja
Kön som är behöriga för studier
Allt
Testmetod
Icke-sannolikhetsprov
Studera befolkning
Levertransplantationspatienter som övergår till stabil IS-monoterapi eller genomgår konvertering till rapamycin eller MMF-monoterapi.
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Ålder ≥18 år
- Ortotopisk eller levande-relaterad levertransplantation (LT) mottagare
- Monoterapipatienter: > 6 månader med stabil transplantatfunktion på nuvarande monoterapi (CNI, MMF eller rapamycin)
- Konverterande patienter: CNI-behandling som övergår till rapamycin eller MMF-monoterapi och > 6 månaders stabil transplantatfunktion.
- >1 år efter LT utan akut avstötningsepisod eller kronisk avstötning
- Normala leverfunktionstester (inga återkommande HCV, kronisk avstötning, autoimmun hepatit, etc.)
- Ingen historia av induktion eller lymfocytutarmningsterapi
Exklusions kriterier:
- Mottagare av multiviscerala organ
- Graftdysfunktion av någon etiologi
- Otillräcklig uppföljning eller tillgängliga resultat
- Det går inte att förstå, underteckna eller ställa frågor angående processen och protokollet för informerat samtycke
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
Kohorter och interventioner
Grupp / Kohort |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Kontrollgrupp
Tio friska individer kommer att ta blodprov (4 gröna topprör (40 ml = 8 tsk.)) vid en tidpunkt på Northwestern för kontrolländamål. Blod kommer att tas för att utföra följande tester:
|
Tio friska individer kommer att ta blodprov (40 ml = 8 teskedar (tsk.)). Blod kommer att tas vid en tidpunkt för följande:
|
|
Monoterapigrupp
Monoterapipatienter [ciklosporin (CyA) (10 patienter), takrolimus (5 patienter), mykofenolatmofetil (MMF) (10 patienter), rapamycin (10 patienter)]: Blod tas vid en tidpunkt (4 gröna topprör (40) ml = 8 tsk.)) för att utföra följande tester:
|
Tio patienter med calcineurin-hämmare (CNI) monoterapi eller dubbelterapi (CNI+MMF) kommer att ta blodprov (40 ml=8 tsk.) 2 veckor.
före konvertering, 3-6 månader efter framgångsrik konvertering. 1) Regulatoriska/suppressorceller (CD4+CD25+FOXP3+CD127low; och CD8+ CD28-FOXP3+CD127låg celler).
2) Dendritiska cellanalyser: myeloid vs. lymfoid (CDllc; CD123); mognad och förmåga att bearbeta antigener (CD83; CD205); markörer som visat sig inducera regulatoriska T-celler (ILT3; ILT4), 3) Lösligt HLA G och 4) Leverfunktion/läkemedelsnivåer.
Om problem uppstår under konvertering (t.ex.
akut avstötning, betydande läkemedelsbiverkningar) som kräver utsättande av rapamycin, MMF och/eller återgång till CNI-behandling, kommer analyser inte att utföras.
Månatliga leverfunktions-/läkemedelsnivåer utförda efter framgångsrik konvertering (standardvård).
Andra namn:
Blod från 10 patienter på ciklosporin (CyA) (40 ml = 8 tsk.)). Blod kommer att tas vid en tidpunkt för följande:
Andra namn:
Blod togs från 5 patienter på takrolimus (40 ml = 8 tsk.) vid en tidpunkt för följande:
Andra namn:
Blod kommer att tas från 10 patienter på mykofenolatmofetil (MMF) (40 ml eller motsvarande 8 teskedar). Blod tas vid en tidpunkt för följande analys:
Andra namn:
Blod togs från 10 patienter på rapamycin (40 ml = 8 tsk.)) vid en tidpunkt för följande:
Andra namn:
|
|
Konverteringsgrupp
Tio patienter med CNI-monoterapi/dubbelterapi (CNI + MMF) förutvalda för konvertering till rapamycin eller avvänjning till MMF-monoterapi.
Analyser utförda 2 veckor före konvertering, 3-6 månader efter framgångsrik konvertering.
Leverfunktion/läkemedelsnivåer övervakas varje vecka under konvertering tills stabila nivåer uppnåtts.
Patienter som övergår från CNI-monoterapi till rapamycin-monoterapi (2-4 veckor.):
CNI avbröts när 2 terapeutiska rapamycinnivåer (5-10) nåddes, transplantatfunktionen stabil (kliniskt vårdprotokoll).
MMF-omvandling: MMF-dosen ökade långsamt till 3 g/dag (max.) medan CNI-behandling minskade med 1-2 mg/dag (FK506) eller 25-50 mg/dag (CyA) varje månad tills CNI avbröts (1-6 månader) (kliniskt vårdprotokoll).
Månatliga leverfunktions-/läkemedelsnivåer utförda efter framgångsrik konvertering (standardvård).
|
Tio patienter med calcineurin-hämmare (CNI) monoterapi eller dubbelterapi (CNI+MMF) kommer att ta blodprov (40 ml=8 tsk.) 2 veckor.
före konvertering, 3-6 månader efter framgångsrik konvertering. 1) Regulatoriska/suppressorceller (CD4+CD25+FOXP3+CD127low; och CD8+ CD28-FOXP3+CD127låg celler).
2) Dendritiska cellanalyser: myeloid vs. lymfoid (CDllc; CD123); mognad och förmåga att bearbeta antigener (CD83; CD205); markörer som visat sig inducera regulatoriska T-celler (ILT3; ILT4), 3) Lösligt HLA G och 4) Leverfunktion/läkemedelsnivåer.
Om problem uppstår under konvertering (t.ex.
akut avstötning, betydande läkemedelsbiverkningar) som kräver utsättande av rapamycin, MMF och/eller återgång till CNI-behandling, kommer analyser inte att utföras.
Månatliga leverfunktions-/läkemedelsnivåer utförda efter framgångsrik konvertering (standardvård).
Andra namn:
Blod togs från 10 patienter på rapamycin (40 ml = 8 tsk.)) vid en tidpunkt för följande:
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Spåra intervallresultatmått för utveckling av högre procentandelar av FOXP3+ T1 regulatoriska celler hos stabila levertransplantationsmottagare på rapamycin eller MMF monoterapi jämfört med CNI monoterapi.
Tidsram: Två veckor före konvertering, månader 3 & 6 efter konvertering
|
|
Två veckor före konvertering, månader 3 & 6 efter konvertering
|
|
Spåra intervallresultatmått för utveckling av högre procentandelar av FOXP3+ T-regulatoriska celler hos levertransplantationsmottagare efter konvertering från CNI till rapamycin jämfört med MMF-monoterapi.
Tidsram: Två veckor före konvertering, månader 3 & 6 efter konvertering
|
|
Två veckor före konvertering, månader 3 & 6 efter konvertering
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Spåra intervallresultatmått för utveckling av högre procentandelar av immunfenotypiska markörer associerade med regulatorisk T-cellproduktion hos stabila levertransplantationsmottagare på rapamycin eller MMF monoterapi jämfört med CNI monoterapi.
Tidsram: Två veckor före konvertering, månader 3 & 6 efter konvertering
|
|
Två veckor före konvertering, månader 3 & 6 efter konvertering
|
|
Spåra intervallresultatmått för utveckling av högre procentandelar av immunfenotypiska markörer associerade med regulatorisk T-cellproduktion hos levertransplantationsmottagare efter konvertering från CNI till rapamycin eller MMF monoterapi.
Tidsram: Två veckor före konvertering, månader 3 & 6 efter konvertering
|
|
Två veckor före konvertering, månader 3 & 6 efter konvertering
|
|
Dokumentera förbättring av negativa CNI-biverkningar efter konvertering till rapamycin eller MMF-monoterapi, genom att jämföra angivna tidpunkter.
Tidsram: Två veckor före konvertering, månader 3 & 6 efter konvertering
|
CNI-biverkningar - högt blodtryck, hyperlipidemi, njurinsufficiens, diabetes, neuropati.
Granska leverfunktion och läkemedelsnivåer vid angivna tidpunkter.
|
Två veckor före konvertering, månader 3 & 6 efter konvertering
|
|
Dokumentera utvecklingen av eventuella ogynnsamma rapamycin- eller MMF-biverkningar efter konvertering, och jämför angivna tidpunkter.
Tidsram: Två veckor före konvertering, månader 3 & 6 efter konvertering
|
Dokumentera Rapamycin biverkningar - munsår, ödem, pancytopeni, gastrointestinal dysfunktion; eller MMF-biverkningar - pancytopeni, gastrointestinal dysfunktion.
Granska leverfunktion och läkemedelsnivåer vid angivna tidpunkter.
|
Två veckor före konvertering, månader 3 & 6 efter konvertering
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Josh Levitsky, MD, Northwestern University, Northwestern Memorial Hospital, Northwestern Medical Faculty Foundation
Publikationer och användbara länkar
Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.
Allmänna publikationer
- Battaglia M, Stabilini A, Roncarolo MG. Rapamycin selectively expands CD4+CD25+FoxP3+ regulatory T cells. Blood. 2005 Jun 15;105(12):4743-8. doi: 10.1182/blood-2004-10-3932. Epub 2005 Mar 3.
- Sayegh MH, Carpenter CB. Transplantation 50 years later--progress, challenges, and promises. N Engl J Med. 2004 Dec 23;351(26):2761-6. doi: 10.1056/NEJMon043418. No abstract available.
- Takatsuki M, Uemoto S, Inomata Y, Egawa H, Kiuchi T, Fujita S, Hayashi M, Kanematsu T, Tanaka K. Weaning of immunosuppression in living donor liver transplant recipients. Transplantation. 2001 Aug 15;72(3):449-54. doi: 10.1097/00007890-200108150-00016.
- Tisone G, Orlando G, Cardillo A, Palmieri G, Manzia TM, Baiocchi L, Lionetti R, Anselmo A, Toti L, Angelico M. Complete weaning off immunosuppression in HCV liver transplant recipients is feasible and favourably impacts on the progression of disease recurrence. J Hepatol. 2006 Apr;44(4):702-9. doi: 10.1016/j.jhep.2005.11.047. Epub 2006 Jan 4.
- Girlanda R, Rela M, Williams R, O'Grady JG, Heaton ND. Long-term outcome of immunosuppression withdrawal after liver transplantation. Transplant Proc. 2005 May;37(4):1708-9. doi: 10.1016/j.transproceed.2005.03.070.
- Hurwitz M, Desai DM, Cox KL, Berquist WE, Esquivel CO, Millan MT. Complete immunosuppressive withdrawal as a uniform approach to post-transplant lymphoproliferative disease in pediatric liver transplantation. Pediatr Transplant. 2004 Jun;8(3):267-72. doi: 10.1111/j.1399-3046.2004.00129.x.
- Oike F, Yokoi A, Nishimura E, Ogura Y, Fujimoto Y, Kasahara M, Kaihara S, Kiuchi T, Egawa H, Uemoto S, Tanaka K. Complete withdrawal of immunosuppression in living donor liver transplantation. Transplant Proc. 2002 Aug;34(5):1521. doi: 10.1016/s0041-1345(02)02980-9. No abstract available.
- Lerut J, Sanchez-Fueyo A. An appraisal of tolerance in liver transplantation. Am J Transplant. 2006 Aug;6(8):1774-80. doi: 10.1111/j.1600-6143.2006.01396.x.
- Mazariegos GV, Reyes J, Marino I, Flynn B, Fung JJ, Starzl TE. Risks and benefits of weaning immunosuppression in liver transplant recipients: long-term follow-up. Transplant Proc. 1997 Feb-Mar;29(1-2):1174-7. doi: 10.1016/s0041-1345(96)00535-0. No abstract available.
- Mazariegos GV, Reyes J, Marino IR, Demetris AJ, Flynn B, Irish W, McMichael J, Fung JJ, Starzl TE. Weaning of immunosuppression in liver transplant recipients. Transplantation. 1997 Jan 27;63(2):243-9. doi: 10.1097/00007890-199701270-00012.
- Donckier V, Troisi R, Le Moine A, Toungouz M, Ricciardi S, Colle I, Van Vlierberghe H, Craciun L, Libin M, Praet M, Noens L, Stordeur P, Andrien M, Lambermont M, Gelin M, Bourgeois N, Adler M, de Hemptinne B, Goldman M. Early immunosuppression withdrawal after living donor liver transplantation and donor stem cell infusion. Liver Transpl. 2006 Oct;12(10):1523-8. doi: 10.1002/lt.20872.
- Mazariegos GV, Zahorchak AF, Reyes J, Ostrowski L, Flynn B, Zeevi A, Thomson AW. Dendritic cell subset ratio in peripheral blood correlates with successful withdrawal of immunosuppression in liver transplant patients. Am J Transplant. 2003 Jun;3(6):689-96. doi: 10.1034/j.1600-6143.2003.00109.x.
- Wong T, Nouri-Aria KT, Devlin J, Portmann B, Williams R. Tolerance and latent cellular rejection in long-term liver transplant recipients. Hepatology. 1998 Aug;28(2):443-9. doi: 10.1002/hep.510280223.
- Devlin J, Doherty D, Thomson L, Wong T, Donaldson P, Portmann B, Williams R. Defining the outcome of immunosuppression withdrawal after liver transplantation. Hepatology. 1998 Apr;27(4):926-33. doi: 10.1002/hep.510270406.
- Woltman AM, de Fijter JW, Kamerling SW, Paul LC, Daha MR, van Kooten C. The effect of calcineurin inhibitors and corticosteroids on the differentiation of human dendritic cells. Eur J Immunol. 2000 Jul;30(7):1807-12. doi: 10.1002/1521-4141(200007)30:73.0.CO;2-N.
- Koenen HJ, Fasse E, Joosten I. Cyclosporine preserves the anergic state of human T cells induced by costimulation blockade in vitro. Transplantation. 2005 Aug 27;80(4):522-9. doi: 10.1097/01.tp.0000172217.97072.54.
- Szabo G, Gavala C, Mandrekar P. Tacrolimus and cyclosporine A inhibit allostimulatory capacity and cytokine production of human myeloid dendritic cells. J Investig Med. 2001 Sep;49(5):442-9. doi: 10.2310/6650.2001.33789.
- Battaglia M, Stabilini A, Draghici E, Gregori S, Mocchetti C, Bonifacio E, Roncarolo MG. Rapamycin and interleukin-10 treatment induces T regulatory type 1 cells that mediate antigen-specific transplantation tolerance. Diabetes. 2006 Jan;55(1):40-9.
- Mehling A, Grabbe S, Voskort M, Schwarz T, Luger TA, Beissert S. Mycophenolate mofetil impairs the maturation and function of murine dendritic cells. J Immunol. 2000 Sep 1;165(5):2374-81. doi: 10.4049/jimmunol.165.5.2374.
- Gregori S, Casorati M, Amuchastegui S, Smiroldo S, Davalli AM, Adorini L. Regulatory T cells induced by 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and mycophenolate mofetil treatment mediate transplantation tolerance. J Immunol. 2001 Aug 15;167(4):1945-53. doi: 10.4049/jimmunol.167.4.1945.
- Nikolaeva N, Bemelman FJ, Yong SL, van Lier RA, ten Berge IJ. Rapamycin does not induce anergy but inhibits expansion and differentiation of alloreactive human T cells. Transplantation. 2006 Feb 15;81(3):445-54. doi: 10.1097/01.tp.0000194860.21533.b9.
Användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart
1 september 2007
Primärt slutförande (Faktisk)
1 maj 2008
Avslutad studie (Faktisk)
1 september 2008
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
8 juli 2011
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
30 augusti 2012
Första postat (Uppskatta)
5 september 2012
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)
15 april 2015
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
14 april 2015
Senast verifierad
1 april 2015
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Läkemedels fysiologiska effekter
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Anti-infektionsmedel
- Enzyminhibitorer
- Antireumatiska medel
- Antineoplastiska medel
- Immunsuppressiva medel
- Immunologiska faktorer
- Dermatologiska medel
- Antibakteriella medel
- Antibiotika, antineoplastiska
- Antifungala medel
- Antituberkulära medel
- Antibiotika, Antituberkulära
- Calcineurin-hämmare
- Takrolimus
- Mykofenolsyra
- Sirolimus
- Cyklosporin
- Cyklosporiner
Andra studie-ID-nummer
- 1783-011
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .
Kliniska prövningar på Immunsuppression
-
Radboud University Medical CenterUMC UtrechtAvslutadSepsis, Endotoxemi, ImmunosuppressionNederländerna
Kliniska prövningar på Blodtagning från kontrollpersoner
-
University of Southern CaliforniaStanford UniversityAvslutad
-
Johns Hopkins UniversityRekryteringIcke-muskelinvasiv blåscancerFörenta staterna
-
University of California, IrvineNational Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)RekryteringHypertoni | Medicinering vidhäftningFörenta staterna