Immuuntolerantie en alloreactiviteit bij ontvangers van levertransplantaties met verschillende immunosuppressiva als monotherapie
Studie Overzicht
Toestand
Gedetailleerde beschrijving
Levenslange immunosuppressieve therapie is doorgaans vereist bij de meeste ontvangers van een levertransplantaat. In de beginjaren van levertransplantatie (LT) vond de meerderheid van de sterfgevallen plaats als gevolg van transplantaatverlies door acute of chronische afstoting ondanks immunosuppressie (IS). Met de komst van krachtigere en specifiekere IS-agenten, b.v. calcineurine-remmers (CNI's), ciclosporine (CyA) en tacrolimus (TAC), daalden de afstotingspercentages aanzienlijk en verbeterde de overleving van transplantaat/patiënt op korte en lange termijn drastisch. Samen met de toename van de overlevingskansen kwamen echter de nadelige effecten van langdurige immunosuppressie (IS), b.v. morbiditeit en mortaliteit door cardiovasculaire gebeurtenissen, nierinsufficiëntie, infectieuze complicaties, terugkerende virale hepatitis en maligniteit. Deze gebeurtenissen worden verergerd door reeds bestaande aandoeningen en een vergrijzende transplantatiepopulatie. Het afbouwen of staken van de immunosuppressie zou de incidentie van deze complicaties kunnen verminderen en de overleving van het transplantaat op de lange termijn en de overleving van de patiënt kunnen verbeteren.
Daarom is de voorgestelde studie een laboratoriumonderzoek (met behulp van bloedmonsters die bij de proefpersonen zijn afgenomen) waarbij de immuuntolerantie en alloreactiviteitsprofielen worden vergeleken bij LT-ontvangers die monotherapie IS krijgen of zijn omgezet naar rapamycine monotherapie, om de tolerogene eigenschappen van de verschillende IS-agentia te bepalen. Kennis van deze eigenschappen zou de behoefte aan specifieke IS-therapie ondersteunen om immuuntolerantie te bevorderen en IS-terugtrekking te overwegen.
Patiënten met monotherapie zullen worden geïdentificeerd door de database voor orgaantransplantaties en medische grafieken bij Northwestern. Patiënten worden uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek en worden gevraagd venapuncties te ondergaan voor onze analyse. Demografische gegevens van patiënten, laboratoria en andere klinische gegevens worden geregistreerd. Patiënten op CNI-monotherapie worden continu geïdentificeerd voor conversie naar rapamycine-monotherapie tijdens kliniekbezoeken of kaartreviews in Northwestern. Patiënten worden geselecteerd voor conversie vanwege significante CNI-bijwerkingen, b.v. chronische nierziekte (creatinineklaring < 50 bij afwezigheid van significante proteïnurie > 1 g, slecht gereguleerde diabetes mellitus/hypertensie/hyperlipidemie, perifere neuropathie). Over het algemeen worden patiënten binnen 2-3 weken omgezet van CNI's naar rapamycine zodra therapeutische rapamycinespiegels zijn bereikt.
Onderzoeksprocedures zullen worden uitgevoerd door de onderzoekers en aanverwant personeel. Patiënten krijgen een nummer toegewezen in numerieke volgorde om patiënt-ID's uit de data-analyse te verwijderen. Er wordt een apart screenings-/inschrijvingslogboek bijgehouden van de gegevens. Baseline-kenmerken van de patiënten zullen worden geregistreerd: leeftijd, geslacht, leverziekte, medische geschiedenis in het verleden, geschiedenis van acute afstoting of andere transplantaatdisfunctie, andere post-LT-complicaties, eerdere en huidige IS-regimes. Monotherapiepatiënten (10 van CyA, Tacrolimus en MMF; 5 rapamycine) zullen worden geïdentificeerd zoals hierboven en worden gevraagd om deel te nemen. Er wordt op een bepaald tijdstip bloed afgenomen voor de volgende analyse:
- Dendritische celassays: myeloïde versus lymfoïde (CD11c; CD123); rijping en het vermogen om antigenen te verwerken (CD83; CD205); markers waarvan is aangetoond dat ze regulerende T-cellen induceren (ILT3; ILT4).
- Regelgevende/onderdrukkende cellen (CD4+CD25+FOXP3+CD127low; en CD8+ CD28-FOXP3+CD127low-cellen).
- HLA microchimerisme & HLA G
Bij tien patiënten die vooraf zijn geselecteerd voor rapamycineconversie, worden de bovenstaande assays uitgevoerd twee weken voorafgaand aan conversie en 3-6 maanden na conversie. Ze zullen ook leverfunctie- en medicijnniveautests ondergaan.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Verenigde Staten, 60611
- Northwestern Memorial Hospital
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Leeftijd ≥18 jaar
- Ontvanger van orthotope of aan leven gerelateerde levertransplantatie (LT).
- Monotherapiepatiënten: > 6 maanden met stabiele transplantaatfunctie op huidige monotherapie (CNI, MMF of rapamycine)
- Patiënten converteren: CNI-therapie die wordt omgezet in monotherapie met rapamycine of MMF en > 6 maanden stabiele transplantaatfunctie.
- >1 jaar na LT zonder een episode van acute afstoting of chronische afstoting
- Normale leverfunctietesten (geen recidiverende HCV, chronische afstoting, auto-immune hepatitis, enz.)
- Geen voorgeschiedenis van inductie- of lymfocytendepletietherapie
Uitsluitingscriteria:
- Ontvangers van meerdere viscerale organen
- Transplantaatdisfunctie van elke etiologie
- Onvoldoende follow-up of beschikbare resultaten
- Kan het proces en protocol voor geïnformeerde toestemming niet begrijpen, ondertekenen of vragen stellen
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
Cohorten en interventies
Groep / Cohort |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Controlegroep
Bij tien gezonde personen wordt bloed afgenomen (4 groene buisjes (40 ml = 8 theelepels)) op een bepaald tijdstip in Northwestern voor controledoeleinden. Er wordt bloed afgenomen om de volgende tests uit te voeren:
|
Bij tien gezonde personen wordt bloed afgenomen (40 ml = 8 theelepels (tsp.)). Er wordt op een bepaald tijdstip bloed afgenomen voor het volgende:
|
|
Monotherapie Groep
Patiënten met monotherapie [ciclosporine (CyA) (10 patiënten), tacrolimus (5 patiënten), mycofenolaatmofetil (MMF) (10 patiënten), rapamycine (10 patiënten)]: er wordt op één tijdstip bloed afgenomen (4 groene buisjes (40 ml = 8 theel.)) om de volgende tests uit te voeren:
|
Bij tien calcineurine-remmers (CNI) monotherapie of duale therapie (CNI+MMF) patiënten zal bloed worden afgenomen (40 ml = 8 theel.) 2 weken.
voorafgaand aan conversie, 3-6 maanden na succesvolle conversie. 1) Regelgevende/onderdrukkende cellen (CD4+CD25+FOXP3+CD127low; en CD8+ CD28-FOXP3+CD127low-cellen).
2) Dendritische celassays: myeloïde vs. lymfoïde (CD11c; CD123); rijping en het vermogen om antigenen te verwerken (CD83; CD205); markers waarvan is aangetoond dat ze regulerende T-cellen induceren (ILT3; ILT4), 3) oplosbaar HLA G en 4) leverfunctie/geneesmiddelniveaus.
Als zich tijdens de conversie problemen voordoen (bijv.
acute afstoting, significante bijwerkingen van het geneesmiddel) waarvoor stopzetting van rapamycine, MMF en/of terugkeer naar CNI-therapie nodig is, worden er geen tests uitgevoerd.
Maandelijkse leverfunctie/geneesmiddelspiegels uitgevoerd na succesvolle conversie (zorgstandaard).
Andere namen:
Bloed afgenomen bij 10 patiënten op cyclosporine (CyA) (40 ml = 8 theel.)). Er wordt op een bepaald tijdstip bloed afgenomen voor het volgende:
Andere namen:
Bloed afgenomen bij 5 patiënten op Tacrolimus (40 ml = 8 theelepels) op een bepaald tijdstip voor het volgende:
Andere namen:
Bij 10 patiënten wordt bloed afgenomen op mycofenolaatmofetil (MMF) (40 ml of het equivalent van 8 theelepels). Er wordt op een bepaald tijdstip bloed afgenomen voor de volgende analyse:
Andere namen:
Bloed afgenomen bij 10 patiënten op rapamycine (40 ml = 8 theelepels)) op een bepaald tijdstip voor het volgende:
Andere namen:
|
|
Conversie groep
Tien CNI monotherapie/duotherapie (CNI + MMF) patiënten vooraf geselecteerd voor conversie naar rapamycine of ontwenning naar MMF monotherapie.
Assays uitgevoerd 2 weken voorafgaand aan conversie, 3-6 maanden na succesvolle conversie.
Leverfunctie/geneesmiddelniveaus wekelijks gecontroleerd tijdens conversie totdat stabiele niveaus zijn bereikt.
Patiënten die overstappen van CNI-monotherapie naar rapamycine-monotherapie (2-4 weken):
CNI stopte toen 2 therapeutische rapamycinespiegels (5-10) waren bereikt, transplantaatfunctie stabiel (klinisch zorgprotocol).
MMF-conversie: MMF-dosis langzaam verhoogd tot 3 g/dag (max.) terwijl CNI-therapie maandelijks werd verlaagd met 1-2 mg/dag (FK506) of 25-50 mg/dag (CyA) totdat CNI werd stopgezet (1-6 maanden) (klinisch zorgprotocol).
Maandelijkse leverfunctie/geneesmiddelspiegels uitgevoerd na succesvolle conversie (zorgstandaard).
|
Bij tien calcineurine-remmers (CNI) monotherapie of duale therapie (CNI+MMF) patiënten zal bloed worden afgenomen (40 ml = 8 theel.) 2 weken.
voorafgaand aan conversie, 3-6 maanden na succesvolle conversie. 1) Regelgevende/onderdrukkende cellen (CD4+CD25+FOXP3+CD127low; en CD8+ CD28-FOXP3+CD127low-cellen).
2) Dendritische celassays: myeloïde vs. lymfoïde (CD11c; CD123); rijping en het vermogen om antigenen te verwerken (CD83; CD205); markers waarvan is aangetoond dat ze regulerende T-cellen induceren (ILT3; ILT4), 3) oplosbaar HLA G en 4) leverfunctie/geneesmiddelniveaus.
Als zich tijdens de conversie problemen voordoen (bijv.
acute afstoting, significante bijwerkingen van het geneesmiddel) waarvoor stopzetting van rapamycine, MMF en/of terugkeer naar CNI-therapie nodig is, worden er geen tests uitgevoerd.
Maandelijkse leverfunctie/geneesmiddelspiegels uitgevoerd na succesvolle conversie (zorgstandaard).
Andere namen:
Bloed afgenomen bij 10 patiënten op rapamycine (40 ml = 8 theelepels)) op een bepaald tijdstip voor het volgende:
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Volg interval-uitkomstmaten voor de ontwikkeling van hogere percentages FOXP3+ T1-regulerende cellen bij stabiele levertransplantatieontvangers die rapamycine of MMF-monotherapie gebruiken in vergelijking met CNI-monotherapie.
Tijdsspanne: Twee weken voor conversie, maand 3 en 6 na conversie
|
|
Twee weken voor conversie, maand 3 en 6 na conversie
|
|
Volg interval-uitkomstmaten voor de ontwikkeling van hogere percentages FOXP3+ T-regulerende cellen bij ontvangers van levertransplantaten na conversie van CNI naar rapamycine in vergelijking met MMF-monotherapie.
Tijdsspanne: Twee weken voor conversie, maand 3 en 6 na conversie
|
|
Twee weken voor conversie, maand 3 en 6 na conversie
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Volg interval-uitkomstmaten voor de ontwikkeling van hogere percentages immunofenotypische markers geassocieerd met regulatoire T-celproductie bij stabiele levertransplantatieontvangers die rapamycine of MMF-monotherapie gebruiken in vergelijking met CNI-monotherapie.
Tijdsspanne: Twee weken voor conversie, maand 3 en 6 na conversie
|
|
Twee weken voor conversie, maand 3 en 6 na conversie
|
|
Volg interval-uitkomstmetingen voor de ontwikkeling van hogere percentages immunofenotypische markers geassocieerd met regulerende T-celproductie bij ontvangers van levertransplantaties na conversie van CNI naar rapamycine of MMF-monotherapie.
Tijdsspanne: Twee weken voor conversie, maand 3 en 6 na conversie
|
|
Twee weken voor conversie, maand 3 en 6 na conversie
|
|
Documenteer verbetering van nadelige CNI-bijwerkingen na conversie naar rapamycine of MMF-monotherapie, waarbij de aangewezen tijdstippen worden vergeleken.
Tijdsspanne: Twee weken voor conversie, maand 3 en 6 na conversie
|
CNI-bijwerkingen - hypertensie, hyperlipidemie, nierinsufficiëntie, diabetes, neuropathie.
Beoordeel leverfunctie en medicijnniveaus op aangewezen tijdstippen.
|
Twee weken voor conversie, maand 3 en 6 na conversie
|
|
Documenteer de ontwikkeling van eventuele nadelige rapamycine- of MMF-bijwerkingen na conversie, waarbij de aangewezen tijdstippen worden vergeleken.
Tijdsspanne: Twee weken voor conversie, maand 3 en 6 na conversie
|
Documenteer Rapamycin-bijwerkingen - zweren in de mond, oedeem, pancytopenie, gastro-intestinale disfunctie; of MMF-bijwerkingen - pancytopenie, gastro-intestinale disfunctie.
Beoordeel leverfunctie en medicijnniveaus op aangewezen tijdstippen.
|
Twee weken voor conversie, maand 3 en 6 na conversie
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Josh Levitsky, MD, Northwestern University, Northwestern Memorial Hospital, Northwestern Medical Faculty Foundation
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Battaglia M, Stabilini A, Roncarolo MG. Rapamycin selectively expands CD4+CD25+FoxP3+ regulatory T cells. Blood. 2005 Jun 15;105(12):4743-8. doi: 10.1182/blood-2004-10-3932. Epub 2005 Mar 3.
- Sayegh MH, Carpenter CB. Transplantation 50 years later--progress, challenges, and promises. N Engl J Med. 2004 Dec 23;351(26):2761-6. doi: 10.1056/NEJMon043418. No abstract available.
- Takatsuki M, Uemoto S, Inomata Y, Egawa H, Kiuchi T, Fujita S, Hayashi M, Kanematsu T, Tanaka K. Weaning of immunosuppression in living donor liver transplant recipients. Transplantation. 2001 Aug 15;72(3):449-54. doi: 10.1097/00007890-200108150-00016.
- Tisone G, Orlando G, Cardillo A, Palmieri G, Manzia TM, Baiocchi L, Lionetti R, Anselmo A, Toti L, Angelico M. Complete weaning off immunosuppression in HCV liver transplant recipients is feasible and favourably impacts on the progression of disease recurrence. J Hepatol. 2006 Apr;44(4):702-9. doi: 10.1016/j.jhep.2005.11.047. Epub 2006 Jan 4.
- Girlanda R, Rela M, Williams R, O'Grady JG, Heaton ND. Long-term outcome of immunosuppression withdrawal after liver transplantation. Transplant Proc. 2005 May;37(4):1708-9. doi: 10.1016/j.transproceed.2005.03.070.
- Hurwitz M, Desai DM, Cox KL, Berquist WE, Esquivel CO, Millan MT. Complete immunosuppressive withdrawal as a uniform approach to post-transplant lymphoproliferative disease in pediatric liver transplantation. Pediatr Transplant. 2004 Jun;8(3):267-72. doi: 10.1111/j.1399-3046.2004.00129.x.
- Oike F, Yokoi A, Nishimura E, Ogura Y, Fujimoto Y, Kasahara M, Kaihara S, Kiuchi T, Egawa H, Uemoto S, Tanaka K. Complete withdrawal of immunosuppression in living donor liver transplantation. Transplant Proc. 2002 Aug;34(5):1521. doi: 10.1016/s0041-1345(02)02980-9. No abstract available.
- Lerut J, Sanchez-Fueyo A. An appraisal of tolerance in liver transplantation. Am J Transplant. 2006 Aug;6(8):1774-80. doi: 10.1111/j.1600-6143.2006.01396.x.
- Mazariegos GV, Reyes J, Marino I, Flynn B, Fung JJ, Starzl TE. Risks and benefits of weaning immunosuppression in liver transplant recipients: long-term follow-up. Transplant Proc. 1997 Feb-Mar;29(1-2):1174-7. doi: 10.1016/s0041-1345(96)00535-0. No abstract available.
- Mazariegos GV, Reyes J, Marino IR, Demetris AJ, Flynn B, Irish W, McMichael J, Fung JJ, Starzl TE. Weaning of immunosuppression in liver transplant recipients. Transplantation. 1997 Jan 27;63(2):243-9. doi: 10.1097/00007890-199701270-00012.
- Donckier V, Troisi R, Le Moine A, Toungouz M, Ricciardi S, Colle I, Van Vlierberghe H, Craciun L, Libin M, Praet M, Noens L, Stordeur P, Andrien M, Lambermont M, Gelin M, Bourgeois N, Adler M, de Hemptinne B, Goldman M. Early immunosuppression withdrawal after living donor liver transplantation and donor stem cell infusion. Liver Transpl. 2006 Oct;12(10):1523-8. doi: 10.1002/lt.20872.
- Mazariegos GV, Zahorchak AF, Reyes J, Ostrowski L, Flynn B, Zeevi A, Thomson AW. Dendritic cell subset ratio in peripheral blood correlates with successful withdrawal of immunosuppression in liver transplant patients. Am J Transplant. 2003 Jun;3(6):689-96. doi: 10.1034/j.1600-6143.2003.00109.x.
- Wong T, Nouri-Aria KT, Devlin J, Portmann B, Williams R. Tolerance and latent cellular rejection in long-term liver transplant recipients. Hepatology. 1998 Aug;28(2):443-9. doi: 10.1002/hep.510280223.
- Devlin J, Doherty D, Thomson L, Wong T, Donaldson P, Portmann B, Williams R. Defining the outcome of immunosuppression withdrawal after liver transplantation. Hepatology. 1998 Apr;27(4):926-33. doi: 10.1002/hep.510270406.
- Woltman AM, de Fijter JW, Kamerling SW, Paul LC, Daha MR, van Kooten C. The effect of calcineurin inhibitors and corticosteroids on the differentiation of human dendritic cells. Eur J Immunol. 2000 Jul;30(7):1807-12. doi: 10.1002/1521-4141(200007)30:73.0.CO;2-N.
- Koenen HJ, Fasse E, Joosten I. Cyclosporine preserves the anergic state of human T cells induced by costimulation blockade in vitro. Transplantation. 2005 Aug 27;80(4):522-9. doi: 10.1097/01.tp.0000172217.97072.54.
- Szabo G, Gavala C, Mandrekar P. Tacrolimus and cyclosporine A inhibit allostimulatory capacity and cytokine production of human myeloid dendritic cells. J Investig Med. 2001 Sep;49(5):442-9. doi: 10.2310/6650.2001.33789.
- Battaglia M, Stabilini A, Draghici E, Gregori S, Mocchetti C, Bonifacio E, Roncarolo MG. Rapamycin and interleukin-10 treatment induces T regulatory type 1 cells that mediate antigen-specific transplantation tolerance. Diabetes. 2006 Jan;55(1):40-9.
- Mehling A, Grabbe S, Voskort M, Schwarz T, Luger TA, Beissert S. Mycophenolate mofetil impairs the maturation and function of murine dendritic cells. J Immunol. 2000 Sep 1;165(5):2374-81. doi: 10.4049/jimmunol.165.5.2374.
- Gregori S, Casorati M, Amuchastegui S, Smiroldo S, Davalli AM, Adorini L. Regulatory T cells induced by 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and mycophenolate mofetil treatment mediate transplantation tolerance. J Immunol. 2001 Aug 15;167(4):1945-53. doi: 10.4049/jimmunol.167.4.1945.
- Nikolaeva N, Bemelman FJ, Yong SL, van Lier RA, ten Berge IJ. Rapamycin does not induce anergy but inhibits expansion and differentiation of alloreactive human T cells. Transplantation. 2006 Feb 15;81(3):445-54. doi: 10.1097/01.tp.0000194860.21533.b9.
Nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Anti-infectieuze middelen
- Enzymremmers
- Antireumatische middelen
- Antineoplastische middelen
- Immunosuppressieve middelen
- Immunologische factoren
- Dermatologische middelen
- Antibacteriële middelen
- Antibiotica, antineoplastiek
- Antischimmelmiddelen
- Antituberculeuze middelen
- Antibiotica, antituberculair
- Calcineurineremmers
- Tacrolimus
- Mycofenolzuur
- Sirolimus
- Cyclosporine
- Cyclosporines
Andere studie-ID-nummers
- 1783-011
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .