Tolerância Imunológica e Alorreatividade em Receptores de Transplante Hepático em Diferentes Agentes Imunossupressores em Monoterapia
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
A terapia imunossupressora ao longo da vida é normalmente necessária na maioria dos receptores de aloenxertos hepáticos. Nos primeiros anos de transplante de fígado (LT), a maioria das mortes ocorreu secundária à perda do enxerto por rejeição aguda ou crônica, apesar da imunossupressão (IS). Com o advento de agentes IS mais poderosos e específicos, por ex. inibidores da calcineurina (CNIs), ciclosporina (CyA) e tacrolimus (TAC), as taxas de rejeição do enxerto diminuíram significativamente e a sobrevida do enxerto/paciente a curto e longo prazo melhorou drasticamente. No entanto, juntamente com o avanço nas taxas de sobrevivência, surgiram os efeitos adversos da imunossupressão (IS) de longo prazo, por exemplo, morbidade e mortalidade por eventos cardiovasculares, insuficiência renal, complicações infecciosas, hepatite viral recorrente e malignidade. Esses eventos são exacerbados por condições pré-existentes e uma população de transplantes envelhecida. A diminuição ou retirada da imunossupressão pode diminuir a incidência dessas complicações e melhorar a sobrevida do enxerto e do paciente a longo prazo.
Portanto, o estudo proposto é uma investigação laboratorial (usando amostras de sangue coletadas dos indivíduos) comparando os perfis de tolerância imunológica e alorreatividade em receptores de LT em monoterapia IS ou convertidos em monoterapia com rapamicina, para determinar as propriedades tolerogênicas dos diferentes agentes IS. O conhecimento dessas propriedades apoiaria a necessidade de terapia específica com IS para promover a tolerância imunológica e considerar a retirada do IS.
Os pacientes em monoterapia serão identificados pelo banco de dados de transplante de órgãos e prontuários médicos da Northwestern. Os pacientes serão convidados a participar do estudo e submetidos a punções venosas para nossa análise. Dados demográficos do paciente, laboratórios e outros dados clínicos serão registrados. Os pacientes em monoterapia com CNI são continuamente identificados para conversão para monoterapia com rapamicina durante visitas clínicas ou revisões de prontuários na Northwestern. Os pacientes são selecionados para conversão devido a efeitos colaterais CNI significativos, e. doença renal crônica (depuração de creatinina < 50 na ausência de proteinúria significativa > 1g, diabetes mellitus/hipertensão/hiperlipidemia mal controlada, neuropatia periférica). Em geral, os pacientes são convertidos de CNIs para rapamicina ao longo de 2-3 semanas, uma vez que os níveis terapêuticos de rapamicina são alcançados.
Os procedimentos do estudo serão realizados pelos investigadores e pessoal associado. Os pacientes receberão um número em ordem numérica, para remover os identificadores do paciente da análise de dados. Um registro separado de triagem/inscrição será mantido separado dos dados. As características basais dos pacientes serão registradas: idade, sexo, doença hepática, história médica anterior, história de rejeição aguda ou outra disfunção do enxerto, outras complicações pós-LT, regimes IS anteriores e atuais. Os pacientes em monoterapia (10 de CyA, Tacrolimus e MMF; 5 de rapamicina) serão identificados como acima e convidados a participar. O sangue será coletado em um ponto no tempo para a seguinte análise:
- Ensaios de células dendríticas: mielóide vs. linfóide (CD11c; CD123); maturação e capacidade de processar antígenos (CD83; CD205); marcadores que demonstraram induzir células T reguladoras (ILT3; ILT4).
- Células reguladoras/supressoras (células CD4+CD25+FOXP3+CD127low; e células CD8+ CD28-FOXP3+CD127low).
- Microquimerismo HLA e HLA G
Dez pacientes que foram pré-selecionados para conversão de rapamicina terão os ensaios acima realizados duas semanas antes da conversão e 3-6 meses após a conversão. Eles também terão testes de função hepática e nível de drogas.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
- Northwestern Memorial Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade ≥18 anos
- Receptor de transplante de fígado (LT) ortotópico ou relacionado com vida
- Pacientes em monoterapia: > 6 meses com função estável do enxerto em monoterapia atual (CNI, MMF ou rapamicina)
- Pacientes em conversão: conversão da terapia CNI para rapamicina ou monoterapia com MMF e > 6 meses de função estável do enxerto.
- >1 ano pós-TH sem um episódio de rejeição aguda ou rejeição crônica
- Testes de função hepática normais (sem HCV recorrente, rejeição crônica, hepatite autoimune, etc.)
- Sem história de terapia de indução ou depleção de linfócitos
Critério de exclusão:
- Receptores de órgãos multiviscerais
- Disfunção do enxerto de qualquer etiologia
- Acompanhamento inadequado ou resultados disponíveis
- Incapaz de entender, assinar ou fazer perguntas sobre o processo e protocolo de consentimento informado
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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Grupo de controle
Dez indivíduos saudáveis terão sangue coletado (4 tubos verdes superiores (40 ml = 8 colheres de chá)) em um ponto de tempo na Northwestern para fins de controle. O sangue será coletado para realizar os seguintes testes:
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Dez indivíduos saudáveis terão sangue coletado (40 ml = 8 colheres de chá (tsps.)). O sangue será coletado em um ponto no tempo para o seguinte:
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Grupo de monoterapia
Pacientes em monoterapia [ciclosporina (CyA) (10 pacientes), Tacrolimus (5 pacientes), micofenolato de mofetil (MMF) (10 pacientes), rapamicina (10 pacientes)]: O sangue será coletado em um ponto de tempo (4 tubos de tampa verde (40 ml = 8 colheres de chá)) para realizar os seguintes testes:
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Dez pacientes com monoterapia com inibidores de calcineurina (CNI) ou terapia dupla (CNI+MMF) terão sangue coletado (40 ml = 8 colheres de chá) 2 semanas.
antes da conversão, 3-6 meses após a conversão bem-sucedida. 1) Células reguladoras/supressoras (células CD4+CD25+FOXP3+CD127low; e células CD8+ CD28-FOXP3+CD127low).
2) Ensaios de células dendríticas: mielóide vs. linfóide (CD11c; CD123); maturação e capacidade de processar antígenos (CD83; CD205); marcadores mostrados para induzir células T reguladoras (ILT3; ILT4), 3) HLA G solúvel e 4) Função hepática/níveis de drogas.
Se surgirem problemas durante a conversão (p.
rejeição aguda, efeitos colaterais significativos da droga) que requeiram a descontinuação da rapamicina, MMF e/ou reversão para a terapia CNI, os ensaios não serão realizados.
Níveis mensais de função hepática/medicamentos realizados após conversão bem-sucedida (padrão de atendimento).
Outros nomes:
Sangue coletado de 10 pacientes em ciclosporina (CyA) (40 ml = 8 colheres de chá)). O sangue será coletado em um ponto no tempo para o seguinte:
Outros nomes:
Sangue coletado de 5 pacientes em Tacrolimus (40 ml = 8 colheres de chá) em um ponto de tempo para o seguinte:
Outros nomes:
O sangue será coletado de 10 pacientes em tratamento com micofenolato de mofetil (MMF) (40 ml ou o equivalente a 8 colheres de chá). O sangue será coletado em um ponto no tempo para a seguinte análise:
Outros nomes:
Sangue coletado de 10 pacientes em rapamicina (40 ml = 8 colheres de chá)) em um ponto de tempo para o seguinte:
Outros nomes:
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Grupo de conversão
Dez pacientes com CNI em monoterapia/terapia dupla (CNI + MMF) pré-selecionados para conversão para rapamicina ou desmame para monoterapia com MMF.
Ensaios realizados 2 semanas antes da conversão, 3-6 meses após a conversão bem-sucedida.
Função hepática/níveis de drogas monitorados semanalmente durante a conversão até níveis estáveis alcançados.
Pacientes em conversão de monoterapia com CNI para monoterapia com rapamicina (2-4 semanas):
CNI descontinuado quando 2 níveis terapêuticos de rapamicina (5-10) atingiram, função do enxerto estável (protocolo de atendimento clínico).
Conversão de MMF: a dose de MMF aumentou lentamente para 3 g/dia (máx.), enquanto a terapia com CNI foi reduzida em 1-2 mg/dia (FK506) ou 25-50 mg/dia (CyA) mensalmente até a interrupção do CNI (1-6 meses) (protocolo de atendimento clínico).
Níveis mensais de função hepática/medicamentos realizados após conversão bem-sucedida (padrão de atendimento).
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Dez pacientes com monoterapia com inibidores de calcineurina (CNI) ou terapia dupla (CNI+MMF) terão sangue coletado (40 ml = 8 colheres de chá) 2 semanas.
antes da conversão, 3-6 meses após a conversão bem-sucedida. 1) Células reguladoras/supressoras (células CD4+CD25+FOXP3+CD127low; e células CD8+ CD28-FOXP3+CD127low).
2) Ensaios de células dendríticas: mielóide vs. linfóide (CD11c; CD123); maturação e capacidade de processar antígenos (CD83; CD205); marcadores mostrados para induzir células T reguladoras (ILT3; ILT4), 3) HLA G solúvel e 4) Função hepática/níveis de drogas.
Se surgirem problemas durante a conversão (p.
rejeição aguda, efeitos colaterais significativos da droga) que requeiram a descontinuação da rapamicina, MMF e/ou reversão para a terapia CNI, os ensaios não serão realizados.
Níveis mensais de função hepática/medicamentos realizados após conversão bem-sucedida (padrão de atendimento).
Outros nomes:
Sangue coletado de 10 pacientes em rapamicina (40 ml = 8 colheres de chá)) em um ponto de tempo para o seguinte:
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Acompanhe as medidas de resultado do intervalo para o desenvolvimento de porcentagens mais altas de células reguladoras FOXP3+ T1 em receptores de transplante de fígado estáveis em monoterapia com rapamicina ou MMF em comparação com monoterapia com CNI.
Prazo: Duas semanas antes da conversão, 3º e 6º meses após a conversão
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Duas semanas antes da conversão, 3º e 6º meses após a conversão
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Acompanhe as medidas de resultado do intervalo para o desenvolvimento de porcentagens mais altas de células reguladoras FOXP3+ T em receptores de transplante de fígado após a conversão de CNI para rapamicina em comparação com a monoterapia com MMF.
Prazo: Duas semanas antes da conversão, 3º e 6º meses após a conversão
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Duas semanas antes da conversão, 3º e 6º meses após a conversão
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Acompanhe as medidas de resultado do intervalo para o desenvolvimento de porcentagens mais altas de marcadores imunofenotípicos associados à produção de células T reguladoras em receptores de transplante de fígado estáveis em monoterapia com rapamicina ou MMF em comparação com monoterapia com CNI.
Prazo: Duas semanas antes da conversão, 3º e 6º meses após a conversão
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Duas semanas antes da conversão, 3º e 6º meses após a conversão
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Acompanhe as medidas de resultado do intervalo para o desenvolvimento de porcentagens mais altas de marcadores imunofenotípicos associados à produção de células T reguladoras em receptores de transplante de fígado após a conversão de CNI para rapamicina ou monoterapia com MMF.
Prazo: Duas semanas antes da conversão, 3º e 6º meses após a conversão
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Duas semanas antes da conversão, 3º e 6º meses após a conversão
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Documente a melhora nos efeitos colaterais adversos do CNI após a conversão para monoterapia com rapamicina ou MMF, comparando os pontos de tempo designados.
Prazo: Duas semanas antes da conversão, 3º e 6º meses após a conversão
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Efeitos colaterais do CNI - hipertensão, hiperlipidemia, insuficiência renal, diabetes, neuropatia.
Revise a função hepática e os níveis de drogas em pontos de tempo designados.
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Duas semanas antes da conversão, 3º e 6º meses após a conversão
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Documente o desenvolvimento de qualquer efeito colateral adverso da rapamicina ou MMF após a conversão, comparando os pontos de tempo designados.
Prazo: Duas semanas antes da conversão, 3º e 6º meses após a conversão
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Documentar os efeitos colaterais da rapamicina - úlceras orais, edema, pancitopenia, disfunção gastrointestinal; ou efeitos colaterais do MMF - pancitopenia, disfunção gastrointestinal.
Revise a função hepática e os níveis de drogas em pontos de tempo designados.
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Duas semanas antes da conversão, 3º e 6º meses após a conversão
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Josh Levitsky, MD, Northwestern University, Northwestern Memorial Hospital, Northwestern Medical Faculty Foundation
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Battaglia M, Stabilini A, Roncarolo MG. Rapamycin selectively expands CD4+CD25+FoxP3+ regulatory T cells. Blood. 2005 Jun 15;105(12):4743-8. doi: 10.1182/blood-2004-10-3932. Epub 2005 Mar 3.
- Sayegh MH, Carpenter CB. Transplantation 50 years later--progress, challenges, and promises. N Engl J Med. 2004 Dec 23;351(26):2761-6. doi: 10.1056/NEJMon043418. No abstract available.
- Takatsuki M, Uemoto S, Inomata Y, Egawa H, Kiuchi T, Fujita S, Hayashi M, Kanematsu T, Tanaka K. Weaning of immunosuppression in living donor liver transplant recipients. Transplantation. 2001 Aug 15;72(3):449-54. doi: 10.1097/00007890-200108150-00016.
- Tisone G, Orlando G, Cardillo A, Palmieri G, Manzia TM, Baiocchi L, Lionetti R, Anselmo A, Toti L, Angelico M. Complete weaning off immunosuppression in HCV liver transplant recipients is feasible and favourably impacts on the progression of disease recurrence. J Hepatol. 2006 Apr;44(4):702-9. doi: 10.1016/j.jhep.2005.11.047. Epub 2006 Jan 4.
- Girlanda R, Rela M, Williams R, O'Grady JG, Heaton ND. Long-term outcome of immunosuppression withdrawal after liver transplantation. Transplant Proc. 2005 May;37(4):1708-9. doi: 10.1016/j.transproceed.2005.03.070.
- Hurwitz M, Desai DM, Cox KL, Berquist WE, Esquivel CO, Millan MT. Complete immunosuppressive withdrawal as a uniform approach to post-transplant lymphoproliferative disease in pediatric liver transplantation. Pediatr Transplant. 2004 Jun;8(3):267-72. doi: 10.1111/j.1399-3046.2004.00129.x.
- Oike F, Yokoi A, Nishimura E, Ogura Y, Fujimoto Y, Kasahara M, Kaihara S, Kiuchi T, Egawa H, Uemoto S, Tanaka K. Complete withdrawal of immunosuppression in living donor liver transplantation. Transplant Proc. 2002 Aug;34(5):1521. doi: 10.1016/s0041-1345(02)02980-9. No abstract available.
- Lerut J, Sanchez-Fueyo A. An appraisal of tolerance in liver transplantation. Am J Transplant. 2006 Aug;6(8):1774-80. doi: 10.1111/j.1600-6143.2006.01396.x.
- Mazariegos GV, Reyes J, Marino I, Flynn B, Fung JJ, Starzl TE. Risks and benefits of weaning immunosuppression in liver transplant recipients: long-term follow-up. Transplant Proc. 1997 Feb-Mar;29(1-2):1174-7. doi: 10.1016/s0041-1345(96)00535-0. No abstract available.
- Mazariegos GV, Reyes J, Marino IR, Demetris AJ, Flynn B, Irish W, McMichael J, Fung JJ, Starzl TE. Weaning of immunosuppression in liver transplant recipients. Transplantation. 1997 Jan 27;63(2):243-9. doi: 10.1097/00007890-199701270-00012.
- Donckier V, Troisi R, Le Moine A, Toungouz M, Ricciardi S, Colle I, Van Vlierberghe H, Craciun L, Libin M, Praet M, Noens L, Stordeur P, Andrien M, Lambermont M, Gelin M, Bourgeois N, Adler M, de Hemptinne B, Goldman M. Early immunosuppression withdrawal after living donor liver transplantation and donor stem cell infusion. Liver Transpl. 2006 Oct;12(10):1523-8. doi: 10.1002/lt.20872.
- Mazariegos GV, Zahorchak AF, Reyes J, Ostrowski L, Flynn B, Zeevi A, Thomson AW. Dendritic cell subset ratio in peripheral blood correlates with successful withdrawal of immunosuppression in liver transplant patients. Am J Transplant. 2003 Jun;3(6):689-96. doi: 10.1034/j.1600-6143.2003.00109.x.
- Wong T, Nouri-Aria KT, Devlin J, Portmann B, Williams R. Tolerance and latent cellular rejection in long-term liver transplant recipients. Hepatology. 1998 Aug;28(2):443-9. doi: 10.1002/hep.510280223.
- Devlin J, Doherty D, Thomson L, Wong T, Donaldson P, Portmann B, Williams R. Defining the outcome of immunosuppression withdrawal after liver transplantation. Hepatology. 1998 Apr;27(4):926-33. doi: 10.1002/hep.510270406.
- Woltman AM, de Fijter JW, Kamerling SW, Paul LC, Daha MR, van Kooten C. The effect of calcineurin inhibitors and corticosteroids on the differentiation of human dendritic cells. Eur J Immunol. 2000 Jul;30(7):1807-12. doi: 10.1002/1521-4141(200007)30:73.0.CO;2-N.
- Koenen HJ, Fasse E, Joosten I. Cyclosporine preserves the anergic state of human T cells induced by costimulation blockade in vitro. Transplantation. 2005 Aug 27;80(4):522-9. doi: 10.1097/01.tp.0000172217.97072.54.
- Szabo G, Gavala C, Mandrekar P. Tacrolimus and cyclosporine A inhibit allostimulatory capacity and cytokine production of human myeloid dendritic cells. J Investig Med. 2001 Sep;49(5):442-9. doi: 10.2310/6650.2001.33789.
- Battaglia M, Stabilini A, Draghici E, Gregori S, Mocchetti C, Bonifacio E, Roncarolo MG. Rapamycin and interleukin-10 treatment induces T regulatory type 1 cells that mediate antigen-specific transplantation tolerance. Diabetes. 2006 Jan;55(1):40-9.
- Mehling A, Grabbe S, Voskort M, Schwarz T, Luger TA, Beissert S. Mycophenolate mofetil impairs the maturation and function of murine dendritic cells. J Immunol. 2000 Sep 1;165(5):2374-81. doi: 10.4049/jimmunol.165.5.2374.
- Gregori S, Casorati M, Amuchastegui S, Smiroldo S, Davalli AM, Adorini L. Regulatory T cells induced by 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and mycophenolate mofetil treatment mediate transplantation tolerance. J Immunol. 2001 Aug 15;167(4):1945-53. doi: 10.4049/jimmunol.167.4.1945.
- Nikolaeva N, Bemelman FJ, Yong SL, van Lier RA, ten Berge IJ. Rapamycin does not induce anergy but inhibits expansion and differentiation of alloreactive human T cells. Transplantation. 2006 Feb 15;81(3):445-54. doi: 10.1097/01.tp.0000194860.21533.b9.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Agentes dermatológicos
- Agentes antibacterianos
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Antifúngicos
- Agentes Antituberculares
- Antibióticos, Antituberculose
- Inibidores de Calcineurina
- Tacrolimo
- Ácido micofenólico
- Sirolimo
- Ciclosporina
- Ciclosporinas
Outros números de identificação do estudo
- 1783-011
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