Imunitní tolerance a aloreaktivita u příjemců transplantace jater na různých imunosupresivních látkách v monoterapii
14. dubna 2015 aktualizováno: Josh Levitsky, Northwestern University
Tato studie se provádí s cílem pokusit se pochopit, zda a proč si příjemci transplantátu mohou vyvinout toleranci k jejich transplantovanému orgánu.
Tolerance znamená schopnost snížit nebo odstranit imunosupresi (léky proti odmítnutí), aniž by došlo k odmítnutí orgánu.
Přehled studie
Postavení
Dokončeno
Detailní popis
U většiny příjemců jaterního aloštěpu je typicky vyžadována celoživotní imunosupresivní terapie. V prvních letech transplantace jater (LT) se většina úmrtí vyskytla sekundárně po ztrátě štěpu z akutní nebo chronické rejekce navzdory imunosupresi (IS). S příchodem výkonnějších a specifičtějších agentů IS, kupř. inhibitory kalcineurinu (CNI) cyklosporin (CyA) a takrolimus (TAC), míra odmítnutí štěpu významně poklesla a krátkodobé a dlouhodobé přežití štěpu/pacienta se dramaticky zlepšilo. Avšak spolu s pokrokem v míře přežití přišly nepříznivé účinky dlouhodobé imunosuprese (IS), např. morbidita a mortalita na kardiovaskulární příhody, renální insuficienci, infekční komplikace, recidivující virové hepatitidy a malignity. Tyto jevy zhoršují již existující stavy a stárnoucí transplantovaná populace. Postupné snižování nebo vysazení imunosuprese by mohlo snížit výskyt těchto komplikací a zlepšit dlouhodobé přežití štěpu a pacienta.
Navrhovaná studie je proto laboratorním vyšetřením (s použitím krevních vzorků odebraných od subjektů) srovnávajícím profily imunitní tolerance a aloreaktivity u příjemců LT na monoterapii IS nebo převedených na monoterapii rapamycinem, aby se stanovily tolerogenní vlastnosti různých látek IS. Znalost těchto vlastností by podpořila potřebu specifické terapie IS k podpoře imunitní tolerance a zvážení vysazení IS.
Monoterapeutičtí pacienti budou identifikováni pomocí databáze transplantací orgánů a lékařských tabulek v Northwestern. Pacienti budou pozváni k účasti na studii a požádáni, aby podstoupili venepunkci pro naši analýzu. Budou zaznamenávány demografické údaje pacientů, laboratoře a další klinická data. Pacienti na monoterapii CNI jsou průběžně identifikováni pro konverzi na monoterapii rapamycinem během návštěv kliniky nebo přehledů tabulek v Northwestern. Pacienti jsou vybíráni pro konverzi kvůli významným vedlejším účinkům CNI, např. chronické onemocnění ledvin (clearance kreatininu < 50 při absenci významné proteinurie > 1 g, špatně kontrolovaný diabetes mellitus/hypertenze/hyperlipidemie, periferní neuropatie). Obecně platí, že pacienti jsou převedeni z CNI na rapamycin během 2-3 týdnů po dosažení terapeutických hladin rapamycinu.
Studijní postupy provedou zkoušející a související pracovníci. Pacientům bude přiděleno číslo v číselném pořadí, aby se odstranily identifikátory pacientů z analýzy dat. Odděleně od údajů bude uchováván samostatný protokol prověřování/zápisu. Zaznamenají se základní charakteristiky pacientů: věk, pohlaví, onemocnění jater, anamnéza, akutní rejekce nebo jiná dysfunkce štěpu v anamnéze, další komplikace po LT, předchozí a současné režimy IS. Pacienti s monoterapií (10 z CyA, Tacrolimus a MMF; 5 rapamycinu) budou identifikováni jako výše a požádáni o účast. Krev bude odebrána v jednom okamžiku pro následující analýzu:
- Testy na dendritických buňkách: myeloidní vs. lymfoidní (CD11c; CD123); zrání a schopnost zpracovávat antigeny (CD83; CD205); markery, u kterých bylo prokázáno, že indukují regulační T buňky (ILT3; ILT4).
- Regulační/supresorové buňky (CD4+CD25+FOXP3+CD127low; a CD8+ CD28-FOXP3+CD127low buňky).
- HLA mikrochimerismus a HLA G
Deset pacientů, kteří byli předem vybráni pro konverzi rapamycinu, podstoupí výše uvedené testy dva týdny před konverzí a 3-6 měsíců po konverzi. Budou mít také testy jaterních funkcí a hladiny léků.
Typ studie
Pozorovací
Zápis (Aktuální)
31
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Spojené státy, 60611
- Northwestern Memorial Hospital
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ano
Pohlaví způsobilá ke studiu
Všechno
Metoda odběru vzorků
Vzorek nepravděpodobnosti
Studijní populace
Pacienti po transplantaci jater, kteří přecházejí na stabilní monoterapii IS nebo podstupují konverzi na monoterapii rapamycinem nebo MMF.
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Věk ≥18 let
- Příjemce ortotopického nebo žijícího transplantátu jater (LT).
- Pacienti s monoterapií: > 6 měsíců se stabilní funkcí štěpu na současné monoterapii (CNI, MMF nebo rapamycin)
- Konvertující pacienti: léčba CNI převedená na monoterapii rapamycinem nebo MMF a > 6 měsíců stabilní funkce štěpu.
- >1 rok po LT bez epizody akutní rejekce nebo chronické rejekce
- Normální jaterní testy (žádná recidivující HCV, chronická rejekce, autoimunitní hepatitida atd.)
- Bez anamnézy indukční terapie nebo terapie deplece lymfocytů
Kritéria vyloučení:
- Příjemci multiviscerálních orgánů
- Dysfunkce štěpu jakékoli etiologie
- Neadekvátní sledování nebo dostupné výsledky
- Nerozumí, podepsat nebo klást otázky týkající se procesu a protokolu informovaného souhlasu
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Kontrolní skupina
Deset zdravým jedincům bude odebrána krev (4 zelené horní zkumavky (40 ml = 8 lžic)) v jednom časovém bodě na severozápadě pro kontrolní účely. Krev bude odebrána k provedení následujících testů:
|
Deseti zdravým jedincům bude odebrána krev (40 ml = 8 čajových lžiček (čl.)). Krev bude odebrána v jednom časovém bodě pro následující:
|
|
Monoterapeutická skupina
Pacienti s monoterapií [cyklosporin (CyA) (10 pacientů), takrolimus (5 pacientů), mykofenolát mofetil (MMF) (10 pacientů), rapamycin (10 pacientů)]: Krev bude odebrána v jednom časovém bodě (4 zelené horní zkumavky (40 ml = 8 lžic)) k provedení následujících testů:
|
Deseti pacientům s inhibitory kalcineurinu (CNI) v monoterapii nebo duální terapii (CNI+MMF) bude odebírána krev (40 ml=8 lžic) 2 týdny.
před konverzí, 3-6 měsíců po úspěšné konverzi. 1) Regulační/supresorové buňky (CD4+CD25+FOXP3+CD127low; a CD8+ CD28-FOXP3+CD127low buňky).
2) Testy dendritických buněk: myeloidní vs. lymfoidní (CD11c; CD123); zrání a schopnost zpracovávat antigeny (CD83; CD205); markery prokázaly, že indukují regulační T buňky (ILT3; ILT4), 3) rozpustný HLA G a 4) jaterní funkce/hladiny léčiva.
Pokud se během převodu objeví problémy (např.
akutní odmítnutí, významné vedlejší účinky léku) vyžadující přerušení léčby rapamycinem, MMF a/nebo návrat k léčbě CNI, testy nebudou prováděny.
Měsíční jaterní funkce/hladiny léků prováděné po úspěšné konverzi (standardní péče).
Ostatní jména:
Krev odebraná 10 pacientům na cyklosporinu (CyA) (40 ml = 8 lžic)). Krev bude odebrána v jednom okamžiku pro následující:
Ostatní jména:
Krev odebraná 5 pacientům užívajícím takrolimus (40 ml = 8 lžic) v jednom časovém bodě pro následující:
Ostatní jména:
Krev bude odebrána 10 pacientům na mykofenolát mofetilu (MMF) (40 ml nebo ekvivalent 8 čajových lžiček). Krev bude odebrána v jednom okamžiku pro následující analýzu:
Ostatní jména:
Krev odebraná 10 pacientům na rapamycinu (40 ml = 8 lžic)) v jednom časovém bodě pro následující:
Ostatní jména:
|
|
Konverzní skupina
Deset pacientů s monoterapií CNI/duální terapií (CNI + MMF) předem vybraných pro konverzi na rapamycin nebo pro odstavení na monoterapii MMF.
Testy prováděné 2 týdny před konverzí, 3-6 měsíců po úspěšné konverzi.
Jaterní funkce/hladiny léků monitorované týdně během konverze, dokud není dosaženo stabilních hladin.
Pacienti přecházející z monoterapie CNI na monoterapii rapamycinem (2-4 týdny):
CNI byla přerušena při dosažení 2 terapeutických hladin rapamycinu (5-10), funkce štěpu stabilní (protokol klinické péče).
Konverze MMF: Dávka MMF se pomalu zvyšovala na 3 g/den (max.), zatímco léčba CNI se snižovala o 1–2 mg/den (FK506) nebo 25–50 mg/den (CyA) měsíčně až do ukončení CNI (1–6 měsíců) (protokol klinické péče).
Měsíční jaterní funkce/hladiny léků prováděné po úspěšné konverzi (standardní péče).
|
Deseti pacientům s inhibitory kalcineurinu (CNI) v monoterapii nebo duální terapii (CNI+MMF) bude odebírána krev (40 ml=8 lžic) 2 týdny.
před konverzí, 3-6 měsíců po úspěšné konverzi. 1) Regulační/supresorové buňky (CD4+CD25+FOXP3+CD127low; a CD8+ CD28-FOXP3+CD127low buňky).
2) Testy dendritických buněk: myeloidní vs. lymfoidní (CD11c; CD123); zrání a schopnost zpracovávat antigeny (CD83; CD205); markery prokázaly, že indukují regulační T buňky (ILT3; ILT4), 3) rozpustný HLA G a 4) jaterní funkce/hladiny léčiva.
Pokud se během převodu objeví problémy (např.
akutní odmítnutí, významné vedlejší účinky léku) vyžadující přerušení léčby rapamycinem, MMF a/nebo návrat k léčbě CNI, testy nebudou prováděny.
Měsíční jaterní funkce/hladiny léků prováděné po úspěšné konverzi (standardní péče).
Ostatní jména:
Krev odebraná 10 pacientům na rapamycinu (40 ml = 8 lžic)) v jednom časovém bodě pro následující:
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Sledujte výsledky měření intervalů pro vývoj vyššího procenta regulačních buněk FOXP3+ T1 u stabilních příjemců transplantátu jater na monoterapii rapamycinem nebo MMF ve srovnání s monoterapií CNI.
Časové okno: Dva týdny před konverzí, měsíce 3 a 6 po konverzi
|
|
Dva týdny před konverzí, měsíce 3 a 6 po konverzi
|
|
Sledujte výsledky měření intervalů pro vývoj vyššího procenta FOXP3+ T regulačních buněk u příjemců transplantátu jater po konverzi z CNI na rapamycin ve srovnání s monoterapií MMF.
Časové okno: Dva týdny před konverzí, měsíce 3 a 6 po konverzi
|
|
Dva týdny před konverzí, měsíce 3 a 6 po konverzi
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Sledujte výsledky měření intervalů pro vývoj vyššího procenta imunofenotypových markerů spojených s produkcí regulačních T buněk u stabilních příjemců transplantátu jater na monoterapii rapamycinem nebo MMF ve srovnání s monoterapií CNI.
Časové okno: Dva týdny před konverzí, měsíce 3 a 6 po konverzi
|
|
Dva týdny před konverzí, měsíce 3 a 6 po konverzi
|
|
Sledujte výsledky měření intervalů pro vývoj vyššího procenta imunofenotypových markerů spojených s produkcí regulačních T buněk u příjemců transplantovaných jater po konverzi z CNI na monoterapii rapamycinem nebo MMF.
Časové okno: Dva týdny před konverzí, měsíce 3 a 6 po konverzi
|
|
Dva týdny před konverzí, měsíce 3 a 6 po konverzi
|
|
Zdokumentujte zlepšení nežádoucích vedlejších účinků CNI po konverzi na monoterapii rapamycinem nebo MMF a porovnejte určené časové body.
Časové okno: Dva týdny před konverzí, měsíce 3 a 6 po konverzi
|
Nežádoucí účinky CNI - hypertenze, hyperlipidémie, renální insuficience, diabetes, neuropatie.
Zkontrolujte funkci jater a hladiny léku v určených časových bodech.
|
Dva týdny před konverzí, měsíce 3 a 6 po konverzi
|
|
Zdokumentujte vývoj jakýchkoli nežádoucích vedlejších účinků rapamycinu nebo MMF po konverzi a porovnejte určené časové body.
Časové okno: Dva týdny před konverzí, měsíce 3 a 6 po konverzi
|
Dokument Nežádoucí účinky Rapamycinu - vředy v dutině ústní, edém, pancytopenie, gastrointestinální dysfunkce; nebo nežádoucí účinky MMF - pancytopenie, gastrointestinální dysfunkce.
Zkontrolujte funkci jater a hladiny léku v určených časových bodech.
|
Dva týdny před konverzí, měsíce 3 a 6 po konverzi
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Josh Levitsky, MD, Northwestern University, Northwestern Memorial Hospital, Northwestern Medical Faculty Foundation
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Obecné publikace
- Battaglia M, Stabilini A, Roncarolo MG. Rapamycin selectively expands CD4+CD25+FoxP3+ regulatory T cells. Blood. 2005 Jun 15;105(12):4743-8. doi: 10.1182/blood-2004-10-3932. Epub 2005 Mar 3.
- Sayegh MH, Carpenter CB. Transplantation 50 years later--progress, challenges, and promises. N Engl J Med. 2004 Dec 23;351(26):2761-6. doi: 10.1056/NEJMon043418. No abstract available.
- Takatsuki M, Uemoto S, Inomata Y, Egawa H, Kiuchi T, Fujita S, Hayashi M, Kanematsu T, Tanaka K. Weaning of immunosuppression in living donor liver transplant recipients. Transplantation. 2001 Aug 15;72(3):449-54. doi: 10.1097/00007890-200108150-00016.
- Tisone G, Orlando G, Cardillo A, Palmieri G, Manzia TM, Baiocchi L, Lionetti R, Anselmo A, Toti L, Angelico M. Complete weaning off immunosuppression in HCV liver transplant recipients is feasible and favourably impacts on the progression of disease recurrence. J Hepatol. 2006 Apr;44(4):702-9. doi: 10.1016/j.jhep.2005.11.047. Epub 2006 Jan 4.
- Girlanda R, Rela M, Williams R, O'Grady JG, Heaton ND. Long-term outcome of immunosuppression withdrawal after liver transplantation. Transplant Proc. 2005 May;37(4):1708-9. doi: 10.1016/j.transproceed.2005.03.070.
- Hurwitz M, Desai DM, Cox KL, Berquist WE, Esquivel CO, Millan MT. Complete immunosuppressive withdrawal as a uniform approach to post-transplant lymphoproliferative disease in pediatric liver transplantation. Pediatr Transplant. 2004 Jun;8(3):267-72. doi: 10.1111/j.1399-3046.2004.00129.x.
- Oike F, Yokoi A, Nishimura E, Ogura Y, Fujimoto Y, Kasahara M, Kaihara S, Kiuchi T, Egawa H, Uemoto S, Tanaka K. Complete withdrawal of immunosuppression in living donor liver transplantation. Transplant Proc. 2002 Aug;34(5):1521. doi: 10.1016/s0041-1345(02)02980-9. No abstract available.
- Lerut J, Sanchez-Fueyo A. An appraisal of tolerance in liver transplantation. Am J Transplant. 2006 Aug;6(8):1774-80. doi: 10.1111/j.1600-6143.2006.01396.x.
- Mazariegos GV, Reyes J, Marino I, Flynn B, Fung JJ, Starzl TE. Risks and benefits of weaning immunosuppression in liver transplant recipients: long-term follow-up. Transplant Proc. 1997 Feb-Mar;29(1-2):1174-7. doi: 10.1016/s0041-1345(96)00535-0. No abstract available.
- Mazariegos GV, Reyes J, Marino IR, Demetris AJ, Flynn B, Irish W, McMichael J, Fung JJ, Starzl TE. Weaning of immunosuppression in liver transplant recipients. Transplantation. 1997 Jan 27;63(2):243-9. doi: 10.1097/00007890-199701270-00012.
- Donckier V, Troisi R, Le Moine A, Toungouz M, Ricciardi S, Colle I, Van Vlierberghe H, Craciun L, Libin M, Praet M, Noens L, Stordeur P, Andrien M, Lambermont M, Gelin M, Bourgeois N, Adler M, de Hemptinne B, Goldman M. Early immunosuppression withdrawal after living donor liver transplantation and donor stem cell infusion. Liver Transpl. 2006 Oct;12(10):1523-8. doi: 10.1002/lt.20872.
- Mazariegos GV, Zahorchak AF, Reyes J, Ostrowski L, Flynn B, Zeevi A, Thomson AW. Dendritic cell subset ratio in peripheral blood correlates with successful withdrawal of immunosuppression in liver transplant patients. Am J Transplant. 2003 Jun;3(6):689-96. doi: 10.1034/j.1600-6143.2003.00109.x.
- Wong T, Nouri-Aria KT, Devlin J, Portmann B, Williams R. Tolerance and latent cellular rejection in long-term liver transplant recipients. Hepatology. 1998 Aug;28(2):443-9. doi: 10.1002/hep.510280223.
- Devlin J, Doherty D, Thomson L, Wong T, Donaldson P, Portmann B, Williams R. Defining the outcome of immunosuppression withdrawal after liver transplantation. Hepatology. 1998 Apr;27(4):926-33. doi: 10.1002/hep.510270406.
- Woltman AM, de Fijter JW, Kamerling SW, Paul LC, Daha MR, van Kooten C. The effect of calcineurin inhibitors and corticosteroids on the differentiation of human dendritic cells. Eur J Immunol. 2000 Jul;30(7):1807-12. doi: 10.1002/1521-4141(200007)30:73.0.CO;2-N.
- Koenen HJ, Fasse E, Joosten I. Cyclosporine preserves the anergic state of human T cells induced by costimulation blockade in vitro. Transplantation. 2005 Aug 27;80(4):522-9. doi: 10.1097/01.tp.0000172217.97072.54.
- Szabo G, Gavala C, Mandrekar P. Tacrolimus and cyclosporine A inhibit allostimulatory capacity and cytokine production of human myeloid dendritic cells. J Investig Med. 2001 Sep;49(5):442-9. doi: 10.2310/6650.2001.33789.
- Battaglia M, Stabilini A, Draghici E, Gregori S, Mocchetti C, Bonifacio E, Roncarolo MG. Rapamycin and interleukin-10 treatment induces T regulatory type 1 cells that mediate antigen-specific transplantation tolerance. Diabetes. 2006 Jan;55(1):40-9.
- Mehling A, Grabbe S, Voskort M, Schwarz T, Luger TA, Beissert S. Mycophenolate mofetil impairs the maturation and function of murine dendritic cells. J Immunol. 2000 Sep 1;165(5):2374-81. doi: 10.4049/jimmunol.165.5.2374.
- Gregori S, Casorati M, Amuchastegui S, Smiroldo S, Davalli AM, Adorini L. Regulatory T cells induced by 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and mycophenolate mofetil treatment mediate transplantation tolerance. J Immunol. 2001 Aug 15;167(4):1945-53. doi: 10.4049/jimmunol.167.4.1945.
- Nikolaeva N, Bemelman FJ, Yong SL, van Lier RA, ten Berge IJ. Rapamycin does not induce anergy but inhibits expansion and differentiation of alloreactive human T cells. Transplantation. 2006 Feb 15;81(3):445-54. doi: 10.1097/01.tp.0000194860.21533.b9.
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia
1. září 2007
Primární dokončení (Aktuální)
1. května 2008
Dokončení studie (Aktuální)
1. září 2008
Termíny zápisu do studia
První předloženo
8. července 2011
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
30. srpna 2012
První zveřejněno (Odhad)
5. září 2012
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
15. dubna 2015
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
14. dubna 2015
Naposledy ověřeno
1. dubna 2015
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antiinfekční látky
- Inhibitory enzymů
- Antirevmatika
- Antineoplastická činidla
- Imunosupresivní látky
- Imunologické faktory
- Dermatologická činidla
- Antibakteriální látky
- Antibiotika, antineoplastika
- Antifungální látky
- Antituberkulární látky
- Antibiotika, antituberkulo
- Inhibitory kalcineurinu
- Takrolimus
- Kyselina mykofenolová
- Sirolimus
- Cyklosporin
- Cyklosporiny
Další identifikační čísla studie
- 1783-011
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Odběr krve od kontrolních subjektů
-
Smiths Medical, ASD, Inc.Dokončeno