Inmunotolerancia y aloreactividad en receptores de trasplante hepático con diferentes agentes inmunosupresores en monoterapia
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La terapia inmunosupresora de por vida generalmente se requiere en la mayoría de los receptores de aloinjertos de hígado. En los primeros años del trasplante hepático (TH), la mayoría de las muertes ocurrieron secundarias a la pérdida del injerto por rechazo agudo o crónico a pesar de la inmunosupresión (IS). Con la llegada de agentes IS más potentes y específicos, p. inhibidores de la calcineurina (CNI), ciclosporina (CyA) y tacrolimus (TAC), las tasas de rechazo del injerto disminuyeron significativamente y la supervivencia del injerto/paciente a corto y largo plazo mejoró drásticamente. Sin embargo, junto con el avance en las tasas de supervivencia llegaron los efectos adversos de la inmunosupresión (IS) a largo plazo, p. morbilidad y mortalidad por eventos cardiovasculares, insuficiencia renal, complicaciones infecciosas, hepatitis viral recurrente y malignidad. Estos eventos se ven exacerbados por condiciones preexistentes y una población de trasplantes que envejece. La reducción gradual o el retiro de la inmunosupresión podría reducir la incidencia de estas complicaciones y mejorar la supervivencia del injerto y del paciente a largo plazo.
Por lo tanto, el estudio propuesto es una investigación de laboratorio (utilizando muestras de sangre recolectadas de los sujetos) que compara los perfiles de tolerancia inmune y alorreactividad en receptores de LT en monoterapia IS o convertidos a monoterapia con rapamicina, para determinar las propiedades tolerogénicas de los diferentes agentes IS. El conocimiento de estas propiedades apoyaría la necesidad de una terapia IS específica para promover la tolerancia inmunológica y considerar la retirada de IS.
Los pacientes de monoterapia serán identificados por la base de datos de trasplantes de órganos y las historias clínicas de Northwestern. Se invitará a los pacientes a participar en el estudio y se les pedirá que se sometan a venopunciones para nuestro análisis. Se registrarán datos demográficos del paciente, laboratorios y otros datos clínicos. Los pacientes que reciben monoterapia con CNI se identifican continuamente para convertirlos a monoterapia con rapamicina durante las visitas a la clínica o las revisiones de expedientes en Northwestern. Los pacientes se seleccionan para la conversión debido a los efectos secundarios significativos de CNI, p. enfermedad renal crónica (aclaramiento de creatinina < 50 en ausencia de proteinuria significativa > 1 g, diabetes mellitus/hipertensión/hiperlipidemia mal controlada, neuropatía periférica). En general, los pacientes pasan de CNI a rapamicina durante 2 a 3 semanas una vez que se alcanzan los niveles terapéuticos de rapamicina.
Los procedimientos del estudio serán llevados a cabo por los investigadores y el personal asociado. A los pacientes se les asignará un número en orden numérico, para eliminar los identificadores de pacientes del análisis de datos. Se mantendrá un registro de selección/inscripción separado de los datos. Se registrarán las características basales de los pacientes: edad, sexo, hepatopatía, antecedentes patológicos, antecedentes de rechazo agudo u otra disfunción del injerto, otras complicaciones post-TH, regímenes IS previos y actuales. Los pacientes de monoterapia (10 de CyA, Tacrolimus y MMF; 5 de rapamicina) se identificarán como se indicó anteriormente y se les pedirá que participen. Se extraerá sangre en un punto de tiempo para el siguiente análisis:
- Ensayos de células dendríticas: mieloide frente a linfoide (CD11c; CD123); maduración y capacidad para procesar antígenos (CD83; CD205); marcadores que se ha demostrado que inducen células T reguladoras (ILT3; ILT4).
- Células reguladoras/supresoras (células CD4+CD25+FOXP3+CD127low; y CD8+ CD28-FOXP3+CD127low).
- Microquimerismo HLA y HLA G
A diez pacientes que han sido preseleccionados para la conversión a rapamicina se les realizarán los ensayos anteriores dos semanas antes de la conversión y 3 a 6 meses después de la conversión. También tendrán pruebas de función hepática y nivel de drogas.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
- Northwestern Memorial Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad ≥18 años
- Receptor de trasplante de hígado (LT) ortotópico o relacionado con la vida
- Pacientes con monoterapia: > 6 meses con función estable del injerto con la monoterapia actual (CNI, MMF o rapamicina)
- Conversión de pacientes: conversión de terapia CNI a monoterapia con rapamicina o MMF y > 6 meses de función estable del injerto.
- >1 año post-TH sin episodio de rechazo agudo o rechazo crónico
- Pruebas de función hepática normales (sin VHC recurrente, rechazo crónico, hepatitis autoinmune, etc.)
- Sin antecedentes de terapia de inducción o depleción de linfocitos
Criterio de exclusión:
- Receptores de órganos multiviscerales
- Disfunción del injerto de cualquier etiología
- Seguimiento inadecuado o resultados disponibles
- Incapaz de entender, firmar o hacer preguntas sobre el proceso y protocolo de consentimiento informado
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
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Grupo de control
A diez personas sanas se les extraerá sangre (4 tubos con tapa verde (40 ml = 8 cucharaditas)) en un punto de tiempo en Northwestern con fines de control. Se extraerá sangre para realizar las siguientes pruebas:
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A diez personas sanas se les extraerá sangre (40 ml = 8 cucharaditas (cucharitas)). Se extraerá sangre en un punto de tiempo para lo siguiente:
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Grupo de Monoterapia
Pacientes en monoterapia [ciclosporina (CyA) (10 pacientes), tacrolimus (5 pacientes), micofenolato de mofetilo (MMF) (10 pacientes), rapamicina (10 pacientes)]: Se extraerá sangre en un punto de tiempo (4 tubos con tapa verde (40 ml = 8 cucharaditas.)) para realizar las siguientes pruebas:
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A diez pacientes con monoterapia o terapia dual (CNI+MMF) con inhibidores de la calcineurina (CNI) se les extraerá sangre (40 ml = 8 cucharaditas) 2 semanas.
antes de la conversión, de 3 a 6 meses después de la conversión exitosa. 1) Células reguladoras/supresoras (células CD4+CD25+FOXP3+CD127low; y CD8+ CD28-FOXP3+CD127low).
2) Ensayos de células dendríticas: mieloide frente a linfoide (CD11c; CD123); maduración y capacidad para procesar antígenos (CD83; CD205); marcadores que se ha demostrado que inducen células T reguladoras (ILT3; ILT4), 3) HLA G soluble y 4) función hepática/niveles de fármaco.
Si surgen problemas durante la conversión (p.
rechazo agudo, efectos secundarios significativos del fármaco) que requieren la interrupción de la rapamicina, MMF y/o reversión a la terapia con CNI, no se realizarán ensayos.
Niveles mensuales de función hepática/fármaco realizados después de una conversión exitosa (estándar de atención).
Otros nombres:
Sangre extraída de 10 pacientes con ciclosporina (CyA) (40 ml = 8 cucharaditas)). Se extraerá sangre en un punto de tiempo para lo siguiente:
Otros nombres:
Sangre extraída de 5 pacientes con Tacrolimus (40 ml = 8 cucharaditas) en un punto de tiempo para lo siguiente:
Otros nombres:
Se extraerá sangre de 10 pacientes con micofenolato de mofetilo (MMF) (40 ml o el equivalente a 8 cucharaditas). Se extraerá sangre en un punto de tiempo para el siguiente análisis:
Otros nombres:
Sangre extraída de 10 pacientes con rapamicina (40 ml = 8 cucharaditas)) en un punto de tiempo para lo siguiente:
Otros nombres:
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Grupo de conversión
Diez pacientes con CNI monoterapia/terapia dual (CNI + MMF) preseleccionados para conversión a rapamicina o destete a monoterapia con MMF.
Ensayos realizados 2 semanas antes de la conversión, 3-6 meses después de la conversión exitosa.
Función hepática/niveles de fármaco controlados semanalmente durante la conversión hasta que se alcancen niveles estables.
Pacientes que cambian de monoterapia con CNI a monoterapia con rapamicina (2-4 semanas):
La CNI se suspendió cuando se alcanzaron 2 niveles terapéuticos de rapamicina (5-10), función del injerto estable (protocolo de atención clínica).
Conversión de MMF: la dosis de MMF aumentó lentamente a 3 g/día (máx.) mientras que la terapia con CNI se redujo en 1-2 mg/día (FK506) o 25-50 mg/día (CyA) mensualmente hasta que se suspendió CNI (1-6 meses) (protocolo de atención clínica).
Niveles mensuales de función hepática/fármaco realizados después de una conversión exitosa (estándar de atención).
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A diez pacientes con monoterapia o terapia dual (CNI+MMF) con inhibidores de la calcineurina (CNI) se les extraerá sangre (40 ml = 8 cucharaditas) 2 semanas.
antes de la conversión, de 3 a 6 meses después de la conversión exitosa. 1) Células reguladoras/supresoras (células CD4+CD25+FOXP3+CD127low; y CD8+ CD28-FOXP3+CD127low).
2) Ensayos de células dendríticas: mieloide frente a linfoide (CD11c; CD123); maduración y capacidad para procesar antígenos (CD83; CD205); marcadores que se ha demostrado que inducen células T reguladoras (ILT3; ILT4), 3) HLA G soluble y 4) función hepática/niveles de fármaco.
Si surgen problemas durante la conversión (p.
rechazo agudo, efectos secundarios significativos del fármaco) que requieren la interrupción de la rapamicina, MMF y/o reversión a la terapia con CNI, no se realizarán ensayos.
Niveles mensuales de función hepática/fármaco realizados después de una conversión exitosa (estándar de atención).
Otros nombres:
Sangre extraída de 10 pacientes con rapamicina (40 ml = 8 cucharaditas)) en un punto de tiempo para lo siguiente:
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Realice un seguimiento de las medidas de resultado del intervalo para el desarrollo de porcentajes más altos de células reguladoras FOXP3+ T1 en receptores de trasplante de hígado estables que reciben monoterapia con rapamicina o MMF en comparación con la monoterapia con CNI.
Periodo de tiempo: Dos semanas antes de la conversión, Meses 3 y 6 después de la conversión
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Dos semanas antes de la conversión, Meses 3 y 6 después de la conversión
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Realice un seguimiento de las medidas de resultado del intervalo para el desarrollo de porcentajes más altos de células T reguladoras FOXP3+ en receptores de trasplante de hígado después de la conversión de CNI a rapamicina en comparación con la monoterapia con MMF.
Periodo de tiempo: Dos semanas antes de la conversión, Meses 3 y 6 después de la conversión
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Dos semanas antes de la conversión, Meses 3 y 6 después de la conversión
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Realice un seguimiento de las medidas de resultado del intervalo para el desarrollo de porcentajes más altos de marcadores inmunofenotípicos asociados con la producción de células T reguladoras en receptores estables de trasplante de hígado en monoterapia con rapamicina o MMF en comparación con la monoterapia con CNI.
Periodo de tiempo: Dos semanas antes de la conversión, Meses 3 y 6 después de la conversión
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Dos semanas antes de la conversión, Meses 3 y 6 después de la conversión
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Realice un seguimiento de las medidas de resultado del intervalo para el desarrollo de porcentajes más altos de marcadores inmunofenotípicos asociados con la producción de células T reguladoras en receptores de trasplante de hígado después de la conversión de CNI a monoterapia con rapamicina o MMF.
Periodo de tiempo: Dos semanas antes de la conversión, Meses 3 y 6 después de la conversión
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Dos semanas antes de la conversión, Meses 3 y 6 después de la conversión
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Documente la mejora en los efectos secundarios adversos de CNI después de la conversión a monoterapia con rapamicina o MMF, comparando los puntos de tiempo designados.
Periodo de tiempo: Dos semanas antes de la conversión, Meses 3 y 6 después de la conversión
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Efectos secundarios de CNI: hipertensión, hiperlipidemia, insuficiencia renal, diabetes, neuropatía.
Revise la función hepática y los niveles de fármaco en los puntos de tiempo designados.
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Dos semanas antes de la conversión, Meses 3 y 6 después de la conversión
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Documente el desarrollo de cualquier efecto secundario adverso de rapamicina o MMF después de la conversión, comparando los puntos de tiempo designados.
Periodo de tiempo: Dos semanas antes de la conversión, Meses 3 y 6 después de la conversión
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Documente los efectos secundarios de la rapamicina: úlceras orales, edema, pancitopenia, disfunción gastrointestinal; o efectos secundarios de MMF - pancitopenia, disfunción gastrointestinal.
Revise la función hepática y los niveles de fármaco en los puntos de tiempo designados.
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Dos semanas antes de la conversión, Meses 3 y 6 después de la conversión
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Josh Levitsky, MD, Northwestern University, Northwestern Memorial Hospital, Northwestern Medical Faculty Foundation
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
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- Sayegh MH, Carpenter CB. Transplantation 50 years later--progress, challenges, and promises. N Engl J Med. 2004 Dec 23;351(26):2761-6. doi: 10.1056/NEJMon043418. No abstract available.
- Takatsuki M, Uemoto S, Inomata Y, Egawa H, Kiuchi T, Fujita S, Hayashi M, Kanematsu T, Tanaka K. Weaning of immunosuppression in living donor liver transplant recipients. Transplantation. 2001 Aug 15;72(3):449-54. doi: 10.1097/00007890-200108150-00016.
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antirreumáticos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes dermatológicos
- Agentes antibacterianos
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Agentes antifúngicos
- Agentes antituberculosos
- Antibióticos, Antituberculosos
- Inhibidores de calcineurina
- Tacrolimus
- Ácido micofenólico
- Sirolimus
- Ciclosporina
- Ciclosporinas
Otros números de identificación del estudio
- 1783-011
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