Tolleranza immunitaria e alloreattività nei destinatari di trapianto di fegato su diversi agenti immunosoppressori in monoterapia
Panoramica dello studio
Stato
Descrizione dettagliata
La terapia immunosoppressiva per tutta la vita è tipicamente richiesta nella maggior parte dei riceventi di trapianto di fegato. Nei primi anni del trapianto di fegato (LT), la maggior parte dei decessi si è verificata in seguito alla perdita del trapianto dovuta a rigetto acuto o cronico nonostante l'immunosoppressione (IS). Con l'avvento di agenti IS più potenti e specifici, ad es. gli inibitori della calcineurina (CNI), la ciclosporina (CyA) e il tacrolimus (TAC), i tassi di rigetto del trapianto sono diminuiti in modo significativo e la sopravvivenza del trapianto/del paziente a breve e lungo termine è notevolmente migliorata. Tuttavia, insieme all'aumento dei tassi di sopravvivenza, sono arrivati gli effetti avversi dell'immunosoppressione a lungo termine (IS), ad es. morbilità e mortalità per eventi cardiovascolari, insufficienza renale, complicanze infettive, epatite virale ricorrente e tumori maligni. Questi eventi sono esacerbati da condizioni preesistenti e dall'invecchiamento della popolazione trapiantata. La riduzione graduale o la sospensione dell'immunosoppressione potrebbe ridurre l'incidenza di queste complicanze e migliorare la sopravvivenza a lungo termine del trapianto e del paziente.
Pertanto, lo studio proposto è un'indagine di laboratorio (utilizzando campioni di sangue prelevati dai soggetti) che confronta i profili di tolleranza immunitaria e alloreattività nei destinatari di LT in monoterapia IS o convertiti in monoterapia con rapamicina, per determinare le proprietà tollerogeniche dei diversi agenti IS. La conoscenza di queste proprietà sosterrebbe la necessità di una terapia IS specifica per promuovere la tolleranza immunitaria e prendere in considerazione l'astinenza da IS.
I pazienti in monoterapia saranno identificati dal database dei trapianti di organi e dalle cartelle cliniche della Northwestern. I pazienti saranno invitati a partecipare allo studio e chiesto di sottoporsi a punture venose per la nostra analisi. Verranno registrati i dati demografici dei pazienti, i laboratori e altri dati clinici. I pazienti in monoterapia CNI vengono continuamente identificati per la conversione alla monoterapia con rapamicina durante le visite cliniche o le revisioni dei grafici presso la Northwestern. I pazienti vengono selezionati per la conversione a causa di significativi effetti collaterali CNI, ad es. malattia renale cronica (clearance della creatinina < 50 in assenza di proteinuria significativa > 1 g, diabete mellito/ipertensione/iperlipidemia scarsamente controllati, neuropatia periferica). In generale, i pazienti vengono convertiti da CNI a rapamicina nell'arco di 2-3 settimane una volta raggiunti i livelli terapeutici di rapamicina.
Le procedure di studio saranno eseguite dagli investigatori e dal personale associato. Ai pazienti verrà assegnato un numero in ordine numerico, per rimuovere gli identificatori dei pazienti dall'analisi dei dati. Un registro di screening/iscrizione separato verrà tenuto separato dai dati. Verranno registrate le caratteristiche di base dei pazienti: età, sesso, malattia epatica, storia medica passata, storia di rigetto acuto o altra disfunzione del trapianto, altre complicanze post-LT, regimi IS precedenti e attuali. I pazienti in monoterapia (10 da CyA, Tacrolimus e MMF; 5 rapamicina) saranno identificati come sopra e invitati a partecipare. Il sangue verrà prelevato in un determinato momento per la seguente analisi:
- Saggi di cellule dendritiche: mieloide vs. linfoide (CD11c; CD123); maturazione e capacità di processare antigeni (CD83; CD205); marcatori che hanno dimostrato di indurre le cellule T regolatorie (ILT3; ILT4).
- Cellule regolatrici/soppressori (cellule CD4+CD25+FOXP3+CD127low; e CD8+ CD28- FOXP3+CD127low).
- Microchimerismo HLA e HLA G
Dieci pazienti che sono stati preselezionati per la conversione della rapamicina verranno sottoposti ai test di cui sopra due settimane prima della conversione e 3-6 mesi dopo la conversione. Avranno anche test di funzionalità epatica e livello di droga.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Illinois
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Chicago, Illinois, Stati Uniti, 60611
- Northwestern Memorial Hospital
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Età ≥18 anni
- Destinatario di trapianto di fegato (LT) ortotopico o da vivente
- Pazienti in monoterapia: > 6 mesi con funzione del trapianto stabile in monoterapia corrente (CNI, MMF o rapamicina)
- Conversione dei pazienti: conversione della terapia CNI in monoterapia con rapamicina o MMF e > 6 mesi di funzione dell'innesto stabile.
- > 1 anno post-LT senza un episodio di rigetto acuto o rigetto cronico
- Test di funzionalità epatica normali (assenza di HCV ricorrente, rigetto cronico, epatite autoimmune, ecc.)
- Nessuna storia di terapia di induzione o deplezione linfocitaria
Criteri di esclusione:
- Destinatari di organi multiviscerali
- Disfunzione del trapianto di qualsiasi eziologia
- Follow-up inadeguato o risultati disponibili
- Incapace di comprendere, firmare o porre domande riguardanti il processo e il protocollo del consenso informato
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
Intervento / Trattamento |
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Gruppo di controllo
Dieci individui sani riceveranno un prelievo di sangue (4 provette verdi (40 ml = 8 cucchiaini)) in un determinato momento presso la Northwestern a scopo di controllo. Il sangue verrà prelevato per condurre i seguenti test:
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A dieci individui sani verrà prelevato il sangue (40 ml = 8 cucchiaini da tè (cucchiaini)). Il sangue verrà prelevato in un determinato momento per quanto segue:
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Gruppo di monoterapia
Pazienti in monoterapia [ciclosporina (CyA) (10 pazienti), tacrolimus (5 pazienti), micofenolato mofetile (MMF) (10 pazienti), rapamicina (10 pazienti)]: il sangue verrà prelevato in un determinato momento (4 tubi superiori verdi (40 pazienti) ml = 8 cucchiaini.)) per condurre i seguenti test:
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Dieci pazienti con inibitori della calcineurina (CNI) in monoterapia o doppia terapia (CNI + MMF) riceveranno un prelievo di sangue (40 ml = 8 cucchiaini) 2 settimane.
prima della conversione, 3-6 mesi dopo la conversione riuscita. 1) Cellule regolatrici/soppressori (cellule CD4+CD25+FOXP3+CD127low; e CD8+ CD28-FOXP3+CD127low).
2) Saggi di cellule dendritiche: mieloide vs. linfoide (CD11c; CD123); maturazione e capacità di processare antigeni (CD83; CD205); marcatori che hanno dimostrato di indurre le cellule T regolatorie (ILT3; ILT4), 3) HLA G solubile e 4) Funzionalità epatica/livelli di farmaco.
Se si verificano problemi durante la conversione (ad es.
rigetto acuto, effetti collaterali significativi del farmaco) che richiedano l'interruzione di rapamicina, MMF e/o il ritorno alla terapia CNI, i test non verranno eseguiti.
Livelli mensili di funzionalità epatica/farmaco eseguiti dopo la conversione riuscita (standard di cura).
Altri nomi:
Sangue prelevato da 10 pazienti su ciclosporina (CyA) (40 ml = 8 cucchiaini)). Il sangue verrà prelevato in un determinato momento per quanto segue:
Altri nomi:
Sangue prelevato da 5 pazienti trattati con Tacrolimus (40 ml = 8 cucchiaini) in un determinato momento per quanto segue:
Altri nomi:
Il sangue verrà prelevato da 10 pazienti con micofenolato mofetile (MMF) (40 ml o l'equivalente di 8 cucchiaini). Il sangue verrà prelevato in un determinato momento per la seguente analisi:
Altri nomi:
Sangue prelevato da 10 pazienti trattati con rapamicina (40 ml = 8 cucchiaini)) in un determinato momento per quanto segue:
Altri nomi:
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Gruppo di conversione
Dieci pazienti CNI in monoterapia/doppia terapia (CNI + MMF) preselezionati per la conversione alla rapamicina o per lo svezzamento alla monoterapia con MMF.
Saggi eseguiti 2 settimane prima della conversione, 3-6 mesi dopo la conversione riuscita.
Funzionalità epatica/livelli di farmaco monitorati settimanalmente durante la conversione fino al raggiungimento di livelli stabili.
Pazienti che passano dalla monoterapia con CNI alla monoterapia con rapamicina (2-4 settimane):
La CNI è stata interrotta quando sono stati raggiunti 2 livelli terapeutici di rapamicina (5-10), funzione dell'innesto stabile (protocollo di assistenza clinica).
Conversione MMF: la dose di MMF è aumentata lentamente a 3 g/giorno (massimo) mentre la terapia CNI è stata ridotta di 1-2 mg/giorno (FK506) o 25-50 mg/giorno (CyA) al mese fino all'interruzione del CNI (1-6 mesi) (protocollo di cura clinica).
Livelli mensili di funzionalità epatica/farmaco eseguiti dopo la conversione riuscita (standard di cura).
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Dieci pazienti con inibitori della calcineurina (CNI) in monoterapia o doppia terapia (CNI + MMF) riceveranno un prelievo di sangue (40 ml = 8 cucchiaini) 2 settimane.
prima della conversione, 3-6 mesi dopo la conversione riuscita. 1) Cellule regolatrici/soppressori (cellule CD4+CD25+FOXP3+CD127low; e CD8+ CD28-FOXP3+CD127low).
2) Saggi di cellule dendritiche: mieloide vs. linfoide (CD11c; CD123); maturazione e capacità di processare antigeni (CD83; CD205); marcatori che hanno dimostrato di indurre le cellule T regolatorie (ILT3; ILT4), 3) HLA G solubile e 4) Funzionalità epatica/livelli di farmaco.
Se si verificano problemi durante la conversione (ad es.
rigetto acuto, effetti collaterali significativi del farmaco) che richiedano l'interruzione di rapamicina, MMF e/o il ritorno alla terapia CNI, i test non verranno eseguiti.
Livelli mensili di funzionalità epatica/farmaco eseguiti dopo la conversione riuscita (standard di cura).
Altri nomi:
Sangue prelevato da 10 pazienti trattati con rapamicina (40 ml = 8 cucchiaini)) in un determinato momento per quanto segue:
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tenere traccia delle misure di esito dell'intervallo per lo sviluppo di percentuali più elevate di cellule regolatorie FOXP3 + T1 in pazienti con trapianto di fegato stabile in monoterapia con rapamicina o MMF rispetto alla monoterapia con CNI.
Lasso di tempo: Due settimane prima della conversione, Mesi 3 e 6 dopo la conversione
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Due settimane prima della conversione, Mesi 3 e 6 dopo la conversione
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Tenere traccia delle misure di esito dell'intervallo per lo sviluppo di percentuali più elevate di cellule regolatorie FOXP3 + T nei riceventi di trapianto di fegato dopo la conversione da CNI a rapamicina rispetto alla monoterapia con MMF.
Lasso di tempo: Due settimane prima della conversione, Mesi 3 e 6 dopo la conversione
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Due settimane prima della conversione, Mesi 3 e 6 dopo la conversione
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Monitorare le misure di esito dell'intervallo per lo sviluppo di percentuali più elevate di marcatori immunofenotipici associati alla produzione di cellule T regolatorie in pazienti con trapianto di fegato stabile in monoterapia con rapamicina o MMF rispetto alla monoterapia con CNI.
Lasso di tempo: Due settimane prima della conversione, Mesi 3 e 6 dopo la conversione
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Due settimane prima della conversione, Mesi 3 e 6 dopo la conversione
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Traccia le misure di esito dell'intervallo per lo sviluppo di percentuali più elevate di marcatori immunofenotipici associati alla produzione di cellule T regolatorie nei riceventi di trapianto di fegato dopo la conversione da CNI a rapamicina o MMF in monoterapia.
Lasso di tempo: Due settimane prima della conversione, Mesi 3 e 6 dopo la conversione
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Due settimane prima della conversione, Mesi 3 e 6 dopo la conversione
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Documentare il miglioramento degli effetti collaterali avversi CNI dopo la conversione alla monoterapia con rapamicina o MMF, confrontando i punti temporali designati.
Lasso di tempo: Due settimane prima della conversione, Mesi 3 e 6 dopo la conversione
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Effetti collaterali CNI - ipertensione, iperlipidemia, insufficienza renale, diabete, neuropatia.
Rivedere la funzionalità epatica e i livelli di farmaco nei momenti designati.
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Due settimane prima della conversione, Mesi 3 e 6 dopo la conversione
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Documentare lo sviluppo di eventuali effetti collaterali avversi rapamicina o MMF dopo la conversione, confrontando i punti temporali designati.
Lasso di tempo: Due settimane prima della conversione, Mesi 3 e 6 dopo la conversione
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Documentare gli effetti collaterali della rapamicina - ulcere orali, edema, pancitopenia, disfunzione gastrointestinale; o effetti collaterali MMF - pancitopenia, disfunzione gastrointestinale.
Rivedere la funzionalità epatica e i livelli di farmaco nei momenti designati.
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Due settimane prima della conversione, Mesi 3 e 6 dopo la conversione
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Josh Levitsky, MD, Northwestern University, Northwestern Memorial Hospital, Northwestern Medical Faculty Foundation
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Battaglia M, Stabilini A, Roncarolo MG. Rapamycin selectively expands CD4+CD25+FoxP3+ regulatory T cells. Blood. 2005 Jun 15;105(12):4743-8. doi: 10.1182/blood-2004-10-3932. Epub 2005 Mar 3.
- Sayegh MH, Carpenter CB. Transplantation 50 years later--progress, challenges, and promises. N Engl J Med. 2004 Dec 23;351(26):2761-6. doi: 10.1056/NEJMon043418. No abstract available.
- Takatsuki M, Uemoto S, Inomata Y, Egawa H, Kiuchi T, Fujita S, Hayashi M, Kanematsu T, Tanaka K. Weaning of immunosuppression in living donor liver transplant recipients. Transplantation. 2001 Aug 15;72(3):449-54. doi: 10.1097/00007890-200108150-00016.
- Tisone G, Orlando G, Cardillo A, Palmieri G, Manzia TM, Baiocchi L, Lionetti R, Anselmo A, Toti L, Angelico M. Complete weaning off immunosuppression in HCV liver transplant recipients is feasible and favourably impacts on the progression of disease recurrence. J Hepatol. 2006 Apr;44(4):702-9. doi: 10.1016/j.jhep.2005.11.047. Epub 2006 Jan 4.
- Girlanda R, Rela M, Williams R, O'Grady JG, Heaton ND. Long-term outcome of immunosuppression withdrawal after liver transplantation. Transplant Proc. 2005 May;37(4):1708-9. doi: 10.1016/j.transproceed.2005.03.070.
- Hurwitz M, Desai DM, Cox KL, Berquist WE, Esquivel CO, Millan MT. Complete immunosuppressive withdrawal as a uniform approach to post-transplant lymphoproliferative disease in pediatric liver transplantation. Pediatr Transplant. 2004 Jun;8(3):267-72. doi: 10.1111/j.1399-3046.2004.00129.x.
- Oike F, Yokoi A, Nishimura E, Ogura Y, Fujimoto Y, Kasahara M, Kaihara S, Kiuchi T, Egawa H, Uemoto S, Tanaka K. Complete withdrawal of immunosuppression in living donor liver transplantation. Transplant Proc. 2002 Aug;34(5):1521. doi: 10.1016/s0041-1345(02)02980-9. No abstract available.
- Lerut J, Sanchez-Fueyo A. An appraisal of tolerance in liver transplantation. Am J Transplant. 2006 Aug;6(8):1774-80. doi: 10.1111/j.1600-6143.2006.01396.x.
- Mazariegos GV, Reyes J, Marino I, Flynn B, Fung JJ, Starzl TE. Risks and benefits of weaning immunosuppression in liver transplant recipients: long-term follow-up. Transplant Proc. 1997 Feb-Mar;29(1-2):1174-7. doi: 10.1016/s0041-1345(96)00535-0. No abstract available.
- Mazariegos GV, Reyes J, Marino IR, Demetris AJ, Flynn B, Irish W, McMichael J, Fung JJ, Starzl TE. Weaning of immunosuppression in liver transplant recipients. Transplantation. 1997 Jan 27;63(2):243-9. doi: 10.1097/00007890-199701270-00012.
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- Mazariegos GV, Zahorchak AF, Reyes J, Ostrowski L, Flynn B, Zeevi A, Thomson AW. Dendritic cell subset ratio in peripheral blood correlates with successful withdrawal of immunosuppression in liver transplant patients. Am J Transplant. 2003 Jun;3(6):689-96. doi: 10.1034/j.1600-6143.2003.00109.x.
- Wong T, Nouri-Aria KT, Devlin J, Portmann B, Williams R. Tolerance and latent cellular rejection in long-term liver transplant recipients. Hepatology. 1998 Aug;28(2):443-9. doi: 10.1002/hep.510280223.
- Devlin J, Doherty D, Thomson L, Wong T, Donaldson P, Portmann B, Williams R. Defining the outcome of immunosuppression withdrawal after liver transplantation. Hepatology. 1998 Apr;27(4):926-33. doi: 10.1002/hep.510270406.
- Woltman AM, de Fijter JW, Kamerling SW, Paul LC, Daha MR, van Kooten C. The effect of calcineurin inhibitors and corticosteroids on the differentiation of human dendritic cells. Eur J Immunol. 2000 Jul;30(7):1807-12. doi: 10.1002/1521-4141(200007)30:73.0.CO;2-N.
- Koenen HJ, Fasse E, Joosten I. Cyclosporine preserves the anergic state of human T cells induced by costimulation blockade in vitro. Transplantation. 2005 Aug 27;80(4):522-9. doi: 10.1097/01.tp.0000172217.97072.54.
- Szabo G, Gavala C, Mandrekar P. Tacrolimus and cyclosporine A inhibit allostimulatory capacity and cytokine production of human myeloid dendritic cells. J Investig Med. 2001 Sep;49(5):442-9. doi: 10.2310/6650.2001.33789.
- Battaglia M, Stabilini A, Draghici E, Gregori S, Mocchetti C, Bonifacio E, Roncarolo MG. Rapamycin and interleukin-10 treatment induces T regulatory type 1 cells that mediate antigen-specific transplantation tolerance. Diabetes. 2006 Jan;55(1):40-9.
- Mehling A, Grabbe S, Voskort M, Schwarz T, Luger TA, Beissert S. Mycophenolate mofetil impairs the maturation and function of murine dendritic cells. J Immunol. 2000 Sep 1;165(5):2374-81. doi: 10.4049/jimmunol.165.5.2374.
- Gregori S, Casorati M, Amuchastegui S, Smiroldo S, Davalli AM, Adorini L. Regulatory T cells induced by 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and mycophenolate mofetil treatment mediate transplantation tolerance. J Immunol. 2001 Aug 15;167(4):1945-53. doi: 10.4049/jimmunol.167.4.1945.
- Nikolaeva N, Bemelman FJ, Yong SL, van Lier RA, ten Berge IJ. Rapamycin does not induce anergy but inhibits expansion and differentiation of alloreactive human T cells. Transplantation. 2006 Feb 15;81(3):445-54. doi: 10.1097/01.tp.0000194860.21533.b9.
Collegamenti utili
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Date di iscrizione allo studio
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Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Effetti fisiologici delle droghe
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti antinfettivi
- Inibitori enzimatici
- Agenti antireumatici
- Agenti antineoplastici
- Agenti immunosoppressivi
- Fattori immunologici
- Agenti dermatologici
- Agenti antibatterici
- Antibiotici, Antineoplastici
- Agenti antimicotici
- Agenti antitubercolari
- Antibiotici, Antitubercolari
- Inibitori della calcineurina
- Tacrolimo
- Acido micofenolico
- Sirolimo
- Ciclosporina
- Ciclosporine
Altri numeri di identificazione dello studio
- 1783-011
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