Orteronel vedlikeholdsterapi hos pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft og ikke-progressiv sykdom etter førstelinjes docetaxelterapi

Bakgrunn:

En av seks menn vil bli diagnostisert med prostatakreft i løpet av livet. Følgelig er prostatakreft den vanligste kreftformen blant menn i den vestlige verden. I Sveits får omtrent 5 400 menn diagnosen sykdommen og 1 300 dør av prostatakreft hvert år. Prostatakreft utgjør 30 % av alle kreftdiagnoser hos menn. Til tross for tidligere påvisning og nye behandlinger har livstidsrisikoen for å dø av prostatakreft holdt seg stabil på 3 % siden 1980.

Metastaserende prostatakreft er hormonsensitiv og derfor er androgen deprivasjonsterapi (ADT) den foretrukne behandlingen. Likevel, praktisk talt alle pasienter med metastatisk prostatakreft utvikler seg med androgen deprivasjonsterapi (såkalt kastrasjonsresistent prostatakreft: CRPC). Ytterligere hormonelle manipulasjoner blir ofte administrert (f.eks. maksimal androgenblokade med tillegg av et ikke-steroidt antiandrogen som bicalutamid), men disse intervensjonene har bare beskjeden effekt. Metastatisk CRPC (mCRPC) som utvikler seg til tross for disse terapiene, behandles i dag med docetaxel-basert kjemoterapi. I en fase III-studie resulterte behandling av mCRPC-pasienter med docetaxel i kombinasjon med lavdose prednison i en betydelig overlevelsesfordel sammenlignet med tidligere behandlingsstandard for mitoksantron pluss prednison. Dessuten forbedret docetaxelbehandling responsraten, progresjonsfri overlevelse og symptomkontroll.

Dagens standard for omsorg hos pasienter med sykdomsstabilisering etter førstelinjekjemoterapi med docetaxel er en vent-og-vakt-strategi, der pasienter regelmessig undersøkes på sykehuset hver 3.-4. uke. En annenlinje kjemoterapi hos pasienter med mCRPC ble ikke standardisert før nylig. Imidlertid har to studier presentert i 2010 endret landskapet: Det nye taxanet cabazitaxel ble testet i en fase III-studie mot mitoksantron som en annenlinjekjemoterapi hos pasienter som progredierer under eller etter docetaxel. Det var en signifikant forbedring i total overlevelse, progresjonsfri overlevelse og responsrate. De fleste av de inkluderte pasientene hadde opplevd sykdomsprogresjon under eller innen tre måneder etter førstelinjebehandling med docetaksel. Cabazitaxel var assosiert med økt toksisitet inkludert 5 % toksiske dødsfall. En annen randomisert fase III-studie med abirateron hos pasienter med progresjon etter docetaxel viste en signifikant forbedring i total overlevelse og smertelindring. Abirateron tilhører en gruppe midler som svært effektivt hemmer androgensyntesen via blokkering av nøkkelenzymet cytokrom P-450c17 (CYP17).

Det nye legemidlet orteronel (TAK-700) tilhører samme gruppe virkestoffer som abirateron. Orteronel er for tiden gjenstand for en stor internasjonal fase III-studie på pasienter med metastatisk prostatakarsinom og sykdomsprogresjon etter docetaxel. De første resultatene har vist at orteronel effektivt hemmer testosteronsyntesen og, i motsetning til abirateron, har færre bivirkninger.

Rasjonell:

CYP17-hemmere er aktive og godt tolererte midler for behandling av pasienter med kastrasjonsresistent prostatakreft. Til tross for dens aktivitet blir pasienter imidlertid resistente mot denne nye formen for antihormonell behandling og utvikler dermed ytterligere progresjon etter en median på ca. 6 måneder. I så fall er alternativene svært begrensede som skissert ovenfor.

I alle rapporterte post-docetaxel-studier og i de store fase III-studiene starter pasienter med CYP17-hemmerbehandling på tidspunktet for sykdomsprogresjon. Forsøk som undersøkte andre avanserte ondartede sykdommer som lungekreft har vist at det å sette i gang en effektiv behandling tidligere i sykdomsforløpet ved slutten av en førstelinjekjemoterapi (såkalt byttevedlikeholdsterapi) er gunstig med tanke på progresjonsfri overlevelse (PFS), men også total overlevelse (OS). Dette kan også gjelde for tidlig administrering av antihormonelle midler hos pasienter med mCRPC.

Derfor er målet med denne studien å teste hypotesen om at oppstart av orteronel etter sykdomsstabilisering med docetaxel forlenger event-free survival (EFS), følgelig opprettholder en god livskvalitet (QL) og til slutt også forbedrer OS.