Orteronel vedligeholdelsesterapi hos patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer og ikke-progressiv sygdom efter førstelinjes docetaxelterapi

Baggrund:

Hver sjette mand vil blive diagnosticeret med prostatakræft i løbet af sin levetid. Derfor er prostatacancer den mest almindelige kræftform blandt mænd i den vestlige verden. I Schweiz bliver cirka 5.400 mænd diagnosticeret med sygdommen, og 1.300 dør af prostatakræft hvert år. Prostatakræft udgør 30 % af alle kræftdiagnoser hos mænd. På trods af tidligere opdagelse og nye behandlinger har livstidsrisikoen for at dø af prostatakræft været stabil på 3 % siden 1980.

Metastatisk prostatacancer er hormonfølsom, og derfor er androgen deprivationsterapi (ADT) den foretrukne behandling. Alligevel udvikler stort set alle patienter med metastatisk prostatacancer behandling med androgen deprivation (såkaldt kastrationsresistent prostatacancer: CRPC). Yderligere hormonelle manipulationer administreres ofte (f.eks. maksimal androgenblokade med tilføjelse af et ikke-steroidt antiandrogen såsom bicalutamid), men disse indgreb har kun beskeden effekt. Metastatisk CRPC (mCRPC), der udvikler sig på trods af disse terapier, behandles i dag med docetaxel-baseret kemoterapi. I et fase III-forsøg resulterede behandling af mCRPC-patienter med docetaxel i kombination med lavdosis prednison i en signifikant overlevelsesfordel i forhold til den tidligere standardbehandling af mitoxantron plus prednison. Desuden forbedrede docetaxelbehandling responsraten, progressionsfri overlevelse og symptomkontrol.

Den nuværende standard for pleje hos patienter med sygdomsstabilisering efter førstelinjekemoterapi med docetaxel er en vent-og-vag-strategi, hvor patienterne regelmæssigt undersøges på hospitalet hver 3.-4. uge. En anden linje kemoterapi hos patienter med mCRPC blev ikke standardiseret før for nylig. To forsøg præsenteret i 2010 har dog ændret landskabet: Det nye taxan cabazitaxel blev testet i et fase III-forsøg mod mitoxantron som en anden linje kemoterapi hos patienter, der udvikler sig under eller efter docetaxel. Der var en signifikant forbedring i den samlede overlevelse, progressionsfri overlevelse og responsrate. De fleste af de inkluderede patienter havde oplevet sygdomsprogression under eller inden for tre måneder efter docetaxel førstelinjebehandling. Cabazitaxel var forbundet med øget toksicitet inklusive 5 % toksiske dødsfald. Et andet randomiseret fase III forsøg med abirateron hos patienter med progression efter docetaxel viste en signifikant forbedring i den samlede overlevelse og smertelindring. Abirateron tilhører en gruppe af midler, der meget effektivt hæmmer androgensyntesen via blokade af nøgleenzymet cytochrom P-450c17 (CYP17).

Det nye lægemiddel orteronel (TAK-700) tilhører samme gruppe af aktive stoffer som abirateron. Orteronel er i øjeblikket genstand for et stort internationalt fase III-studie i patienter med metastatisk prostatakarcinom og progression af sygdom efter docetaxel. De første resultater har vist, at orteronel effektivt hæmmer testosteronsyntesen og i modsætning til abirateron har færre bivirkninger.

Rationel:

CYP17-hæmmere er aktive og veltolererede midler til behandling af patienter med kastrationsresistent prostatacancer. På trods af dens aktivitet bliver patienterne imidlertid resistente over for denne nye form for antihormonel behandling og udvikler dermed yderligere progression efter en median på ca. 6 måneder. I så fald er mulighederne meget begrænsede som beskrevet ovenfor.

I alle rapporterede post-docetaxel-forsøg og i de store fase III-forsøg starter patienter på CYP17-hæmmerbehandling på tidspunktet for sygdomsprogression. Forsøg, der har undersøgt andre avancerede maligne sygdomme som lungekræft har vist, at det er gavnligt at påbegynde en effektiv behandling tidligere i sygdomsforløbet i slutningen af ​​en første-linje kemoterapi (såkaldt switch vedligeholdelsesterapi) med hensyn til progressionsfri overlevelse (PFS), men også overordnet overlevelse (OS). Dette kan også være tilfældet for tidlig administration af antihormonale midler til patienter med mCRPC.

Derfor er formålet med dette forsøg at teste hypotesen om, at start af orteronel efter sygdomsstabilisering med docetaxel forlænger event-free survival (EFS), som følge heraf bevarer en god livskvalitet (QL) og i sidste ende også forbedrer OS.