Terapia de mantenimiento con orteronel en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración y enfermedad no progresiva después de la terapia de primera línea con docetaxel

Fondo:

Uno de cada seis hombres será diagnosticado con cáncer de próstata durante su vida. En consecuencia, el cáncer de próstata es el cáncer más común entre los hombres en el mundo occidental. En Suiza, aproximadamente 5400 hombres son diagnosticados con la enfermedad y 1300 mueren de cáncer de próstata cada año. El cáncer de próstata representa el 30% de todos los diagnósticos de cáncer en hombres. A pesar de la detección temprana y los nuevos tratamientos, el riesgo de por vida de morir por cáncer de próstata se ha mantenido estable en un 3 % desde 1980.

El cáncer de próstata metastásico es sensible a las hormonas y, por lo tanto, la terapia de privación de andrógenos (ADT) es el tratamiento de elección. Sin embargo, prácticamente todos los pacientes con cáncer de próstata metastásico progresan con la terapia de privación de andrógenos (el llamado cáncer de próstata resistente a la castración: CRPC). A menudo se administran manipulaciones hormonales adicionales (p. bloqueo máximo de andrógenos con la adición de un antiandrógeno no esteroideo como bicalutamida), sin embargo, estas intervenciones solo tienen un impacto modesto. El CRPC metastásico (mCRPC) que progresa a pesar de estas terapias actualmente se trata con quimioterapia basada en docetaxel. En un ensayo de fase III, el tratamiento de pacientes con CPRCm con docetaxel en combinación con dosis bajas de prednisona resultó en una ventaja de supervivencia significativa en comparación con el tratamiento estándar anterior de mitoxantrona más prednisona. Además, el tratamiento con docetaxel mejoró la tasa de respuesta, la supervivencia libre de progresión y el control de los síntomas.

El estándar de atención actual en pacientes con estabilización de la enfermedad después de la quimioterapia de primera línea con docetaxel es una estrategia de espera y observación, en la que los pacientes son examinados periódicamente en el hospital cada 3 o 4 semanas. Una quimioterapia de segunda línea en pacientes con mCRPC no se estandarizó hasta hace poco tiempo. Sin embargo, dos ensayos presentados en 2010 han cambiado el panorama: el nuevo taxano cabazitaxel se probó en un ensayo de fase III contra la mitoxantrona como quimioterapia de segunda línea en pacientes que progresaban con o después de docetaxel. Hubo una mejora significativa en la supervivencia general, la supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta. La mayoría de los pacientes incluidos habían experimentado progresión de la enfermedad durante o dentro de los tres meses posteriores al tratamiento de primera línea con docetaxel. Cabazitaxel se asoció con una mayor toxicidad, incluido un 5 % de muertes por toxicidad. Otro ensayo aleatorizado de fase III que usó abiraterona en pacientes con progresión después de docetaxel mostró una mejora significativa en la supervivencia general y la paliación del dolor. La abiraterona pertenece a un grupo de agentes que inhibe de forma muy eficaz la síntesis de andrógenos mediante el bloqueo de la enzima clave citocromo P-450c17 (CYP17).

El nuevo fármaco orteronel (TAK-700) pertenece al mismo grupo de principios activos que la abiraterona. Orteronel es actualmente objeto de un gran estudio internacional de fase III en pacientes con carcinoma metastásico de próstata y progresión de la enfermedad después de docetaxel. Los resultados iniciales han demostrado que el orteronel inhibe eficazmente la síntesis de testosterona y, a diferencia de la abiraterona, tiene menos efectos secundarios.

Racional:

Los inhibidores de CYP17 son agentes activos y bien tolerados para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración. Sin embargo, a pesar de su actividad, los pacientes se vuelven resistentes a esta nueva forma de tratamiento antihormonal y, por lo tanto, desarrollan una mayor progresión después de una mediana de aproximadamente 6 meses. En ese caso, las opciones son muy limitadas como se describe anteriormente.

En todos los ensayos posteriores a docetaxel informados y en los grandes ensayos de fase III, los pacientes comienzan el tratamiento con inhibidores de CYP17 en el momento de la progresión de la enfermedad. Los ensayos que examinan otras enfermedades malignas avanzadas, como el cáncer de pulmón, han demostrado que iniciar un tratamiento eficaz más temprano en el curso de la enfermedad al final de una quimioterapia de primera línea (la llamada terapia de mantenimiento de cambio) es beneficioso en términos de supervivencia libre de progresión (PFS) pero también la supervivencia global (SG). Esto también puede ser válido para la administración temprana de agentes antihormonales en pacientes con CPRCm.

Por lo tanto, el objetivo de este ensayo es probar la hipótesis de que comenzar con orteronel después de la estabilización de la enfermedad con docetaxel prolonga la supervivencia libre de eventos (SSC), en consecuencia, mantiene una buena calidad de vida (QL) y eventualmente también mejora la SG.