Onderhoudstherapie met Orteronel bij patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker en niet-progressieve ziekte na eerstelijns docetaxeltherapie

Achtergrond:

Bij één op de zes mannen wordt tijdens zijn leven prostaatkanker vastgesteld. Prostaatkanker is dan ook de meest voorkomende kanker bij mannen in de westerse wereld. In Zwitserland wordt jaarlijks bij ongeveer 5.400 mannen de ziekte vastgesteld en sterven er 1.300 aan prostaatkanker. Prostaatkanker vertegenwoordigt 30% van alle kankerdiagnoses bij mannen. Ondanks eerdere opsporing en nieuwe behandelingen is het levenslange risico om te overlijden aan prostaatkanker sinds 1980 stabiel gebleven op 3%.

Gemetastaseerde prostaatkanker is hormoongevoelig en daarom is androgeendeprivatietherapie (ADT) de voorkeursbehandeling. Toch maken vrijwel alle patiënten met uitgezaaide prostaatkanker progressie op androgeendeprivatietherapie (zogenaamde castratieresistente prostaatkanker: CRPC). Verdere hormonale manipulaties worden vaak toegediend (bijv. maximale androgeenblokkade met toevoeging van een niet-steroïde antiandrogeen zoals bicalutamide), maar deze interventies hebben slechts een bescheiden effect. Gemetastaseerde CRPC (mCRPC) die ondanks deze therapieën voortschrijdt, wordt tegenwoordig behandeld met op docetaxel gebaseerde chemotherapie. In een fase III-studie resulteerde de behandeling van mCRPC-patiënten met docetaxel in combinatie met een lage dosis prednison in een significant overlevingsvoordeel in vergelijking met de eerdere standaardzorg van mitoxantron plus prednison. Bovendien verbeterde de behandeling met docetaxel de respons, de progressievrije overleving en de symptoomcontrole.

De huidige zorgstandaard bij patiënten met ziektestabilisatie na eerstelijns chemotherapie met docetaxel is een afwachtende houding, waarbij patiënten regelmatig om de 3-4 weken in het ziekenhuis worden onderzocht. Een tweedelijns chemotherapie bij patiënten met mCRPC was tot voor kort niet gestandaardiseerd. Twee onderzoeken die in 2010 werden gepresenteerd, hebben het landschap echter veranderd: het nieuwe taxaan cabazitaxel werd getest in een fase III-studie tegen mitoxantron als tweedelijns chemotherapie bij patiënten die progressie onder of na docetaxel doormaakten. Er was een significante verbetering in algehele overleving, progressievrije overleving en responspercentage. De meeste geïncludeerde patiënten vertoonden ziekteprogressie tijdens of binnen drie maanden na de eerstelijnsbehandeling met docetaxel. Cabazitaxel ging gepaard met verhoogde toxiciteit, waaronder 5% sterfgevallen door toxische effecten. Een andere gerandomiseerde fase III-studie waarbij abirateron werd gebruikt bij patiënten met progressie na docetaxel toonde een significante verbetering van de algehele overleving en pijnstilling. Abiraterone behoort tot een groep middelen die zeer effectief de androgeensynthese remt door blokkering van het sleutelenzym cytochroom P-450c17 (CYP17).

Het nieuwe medicijn orteronel (TAK-700) behoort tot dezelfde groep werkzame stoffen als abirateron. Orteronel is momenteel het onderwerp van een grote internationale fase III-studie bij patiënten met gemetastaseerd prostaatcarcinoom en progressie van de ziekte na docetaxel. De eerste resultaten hebben aangetoond dat orteronel de testosteronsynthese effectief remt en, in tegenstelling tot abiraterone, minder bijwerkingen heeft.

Rationeel:

CYP17-remmers zijn actieve en goed verdragen middelen voor de behandeling van patiënten met castratieresistente prostaatkanker. Ondanks de activiteit worden patiënten echter resistent tegen deze nieuwe vorm van antihormonale behandeling en ontwikkelen daardoor verdere progressie na een mediaan van ongeveer 6 maanden. In dat geval zijn de mogelijkheden zeer beperkt zoals hierboven geschetst.

In alle gerapporteerde post-docetaxel-onderzoeken en in de grote fase III-onderzoeken beginnen patiënten met de behandeling met de CYP17-remmer op het moment van ziekteprogressie. Proeven waarin andere gevorderde kwaadaardige ziekten, zoals longkanker, werden onderzocht, hebben aangetoond dat het starten van een effectieve behandeling eerder in het ziekteverloop aan het einde van een eerstelijns chemotherapie (zogenaamde switch-onderhoudstherapie) gunstig is in termen van progressievrije overleving (PFS), maar ook algehele overleving (OS). Dit kan ook gelden voor vroege toediening van antihormonale middelen bij patiënten met mCRPC.

Daarom is het doel van deze studie om de hypothese te testen dat het starten van orteronel na ziektestabilisatie met docetaxel de gebeurtenisvrije overleving (EFS) verlengt, bijgevolg een goede kwaliteit van leven (QL) handhaaft en uiteindelijk ook de OS verbetert.