Orteronel fenntartó terápia áttétes kasztrációrezisztens prosztatarákban és nem progresszív betegségben szenvedő betegeknél az első vonalbeli docetaxel-terápia után

Háttér:

Minden hatodik férfinál prosztatarákot diagnosztizálnak élete során. Ennek megfelelően a prosztatarák a leggyakoribb rák a férfiak körében a nyugati világban. Svájcban évente körülbelül 5400 férfit diagnosztizálnak ezzel a betegséggel, és 1300-an halnak meg prosztatarákban. A férfiaknál diagnosztizált összes rák 30%-át prosztatarák teszi ki. A korábbi felismerések és az új kezelések ellenére a prosztatarákban való elhalálozás kockázata 1980 óta stabil, 3%-os.

Az áttétes prosztatarák hormonérzékeny, ezért az androgéndeprivációs terápia (ADT) a választott kezelés. Ennek ellenére gyakorlatilag minden áttétes prosztatarákban szenvedő beteg előrehalad az androgénmegvonásos terápiában (úgynevezett kasztráció-rezisztens prosztatarák: CRPC). Gyakran további hormonális manipulációkat is alkalmaznak (pl. maximális androgén blokád nem szteroid antiandrogén, például bikalutamid hozzáadásával), azonban ezeknek a beavatkozásoknak csak szerény hatása van. A metasztatikus CRPC-t (mCRPC), amely e terápiák ellenére progrediál, manapság docetaxel alapú kemoterápiával kezelik. Egy III. fázisú vizsgálatban az mCRPC-s betegek docetaxellel és alacsony dózisú prednizonnal kombinált kezelése jelentős túlélési előnyt eredményezett a mitoxantron plusz prednizon kezelés korábbi standardjához képest. Ezenkívül a docetaxel-kezelés javította a válaszarányt, a progressziómentes túlélést és a tünetek kontrollját.

A docetaxellel végzett első vonalbeli kemoterápia után betegségstabilizáló betegek ellátásának jelenlegi színvonala egy kiváró stratégia, ahol a betegeket rendszeresen, 3-4 hetente megvizsgálják a kórházban. Az mCRPC-ben szenvedő betegek második vonalbeli kemoterápiáját egészen a közelmúltig nem szabványosították. A 2010-ben bemutatott két vizsgálat azonban megváltoztatta a helyzetet: az új taxán kabazitaxelt egy fázis III-as kísérletben tesztelték mitoxantronnal szemben, mint második vonalbeli kemoterápiaként olyan betegeknél, akik docetaxel alatt vagy után haladtak előre. Jelentős javulás volt tapasztalható az általános túlélésben, a progressziómentes túlélésben és a válaszadási arányban. A legtöbb bevont betegnél a betegség progresszióját tapasztalták az első vonalbeli docetaxellel történő kezelés során vagy az azt követő három hónapon belül. A kabazitaxel fokozott toxicitással járt, beleértve az 5%-os toxikus halálozást. Egy másik randomizált III. fázisú vizsgálat, amelyben abirateront alkalmaztak olyan betegeknél, akiknél a progresszió a docetaxel alkalmazása után jelentős javulást mutatott az általános túlélésben és a fájdalom csillapításában. Az abirateron azon szerek csoportjába tartozik, amelyek nagyon hatékonyan gátolják az androgén szintézist a citokróm P-450c17 (CYP17) kulcsenzim blokkolásával.

Az új gyógyszer, az orteronel (TAK-700) az abirateronnal azonos hatóanyagcsoportba tartozik. Az Orteronel jelenleg egy nagy nemzetközi, III. fázisú vizsgálat tárgya metasztatikus prosztatakarcinómában szenvedő betegeknél, akiknél a betegség docetaxelt követően előrehaladt. A kezdeti eredmények azt mutatták, hogy az orteronel hatékonyan gátolja a tesztoszteron szintézist, és az abirateronnal ellentétben kevesebb mellékhatással rendelkezik.

Racionális:

A CYP17 inhibitorok aktív és jól tolerálható szerek kasztráció-rezisztens prosztatarákos betegek kezelésére. Azonban a betegek aktivitása ellenére rezisztenssé válnak az antihormonális kezelés ezen új formájával szemben, és így körülbelül 6 hónapos medián elteltével további progresszió alakul ki. Ebben az esetben a lehetőségek nagyon korlátozottak, amint azt fentebb vázoltuk.

Az összes jelentett poszt-docetaxel-vizsgálatban és a nagy fázis III-as vizsgálatokban a betegek a CYP17-gátló kezelést a betegség progressziójának időpontjában kezdik meg. Más előrehaladott rosszindulatú betegségeket, például tüdőrákot vizsgáló kísérletek kimutatták, hogy a hatékony kezelés megkezdése a betegség lefolyása során korábban, az első vonalbeli kemoterápia (úgynevezett kapcsolós fenntartó terápia) végén előnyös a progressziómentes túlélés (PFS) szempontjából, de általános túlélés (OS) is. Ez igaz lehet az antihormonális szerek korai beadására is mCRPC-ben szenvedő betegeknél.

Ezért ennek a vizsgálatnak a célja annak a hipotézisnek a tesztelése, hogy az orteronel docetaxellel történő betegségstabilizálása utáni megkezdése meghosszabbítja az eseménymentes túlélést (EFS), következésképpen fenntartja a jó életminőséget (QL), és végül az OS-t is javítja.