Orteronel underhållsterapi hos patienter med metastaserande kastrationsresistent prostatacancer och icke-progressiv sjukdom efter första linjens docetaxelterapi

Bakgrund:

En av sex män kommer att få diagnosen prostatacancer under sin livstid. Följaktligen är prostatacancer den vanligaste cancerformen bland män i västvärlden. I Schweiz diagnostiseras cirka 5 400 män med sjukdomen och 1 300 dör i prostatacancer varje år. Prostatacancer står för 30 % av alla cancerdiagnoser hos män. Trots tidigare upptäckt och nya behandlingar har livstidsrisken att dö i prostatacancer legat stabilt på 3 % sedan 1980.

Metastaserad prostatacancer är hormonkänslig och därför är androgendeprivationsterapi (ADT) den bästa behandlingen. Ändå framskrider praktiskt taget alla patienter med metastaserad prostatacancer med androgendeprivationsterapi (så kallad kastrationsresistent prostatacancer: CRPC). Ytterligare hormonella manipulationer administreras ofta (t.ex. maximal androgenblockad med tillägg av en icke-steroid antiandrogen såsom bicalutamid), men dessa ingrepp har endast måttlig effekt. Metastatisk CRPC (mCRPC) som fortskrider trots dessa terapier behandlas numera med docetaxelbaserad kemoterapi. I en fas III-studie resulterade behandling av mCRPC-patienter med docetaxel i kombination med lågdos prednison i en betydande överlevnadsfördel i jämförelse med den tidigare standarden för vård av mitoxantron plus prednison. Dessutom förbättrade docetaxelbehandling svarsfrekvensen, progressionsfri överlevnad och symtomkontroll.

Den nuvarande standarden för vård av patienter med sjukdomsstabilisering efter första linjens kemoterapi med docetaxel är en avvaktande strategi, där patienterna regelbundet undersöks på sjukhuset var 3-4 vecka. En andra linjens kemoterapi hos patienter med mCRPC standardiserades inte förrän nyligen. Två studier som presenterades 2010 har dock förändrat landskapet: det nya taxanet cabazitaxel testades i en fas III-studie mot mitoxantron som en andra linjens kemoterapi hos patienter som utvecklas under eller efter docetaxel. Det fanns en signifikant förbättring av total överlevnad, progressionsfri överlevnad och svarsfrekvens. De flesta av de inkluderade patienterna hade upplevt sjukdomsprogression under eller inom tre månader efter förstahandsbehandling med docetaxel. Cabazitaxel var associerat med ökad toxicitet inklusive 5 % toxiska dödsfall. En annan randomiserad fas III-studie med abirateron hos patienter med progression efter docetaxel visade en signifikant förbättring av total överlevnad och smärtlindring. Abirateron tillhör en grupp medel som mycket effektivt hämmar androgensyntesen via blockad av nyckelenzymet cytokrom P-450c17 (CYP17).

Det nya läkemedlet orteronel (TAK-700) tillhör samma grupp av aktiva substanser som abirateron. Orteronel är för närvarande föremål för en stor internationell fas III-studie på patienter med metastaserande prostatakarcinom och progression av sjukdom efter docetaxel. De första resultaten har visat att orteronel effektivt hämmar testosteronsyntesen och, till skillnad från abirateron, har färre biverkningar.

Rationell:

CYP17-hämmare är aktiva och väl tolererade medel för behandling av patienter med kastrationsresistent prostatacancer. Men trots dess aktivitet blir patienterna resistenta mot denna nya form av antihormonell behandling och utvecklar följaktligen ytterligare progression efter en median på cirka 6 månader. I det fallet är alternativen mycket begränsade som beskrivits ovan.

I alla rapporterade post-docetaxel-studier och i de stora fas III-studierna börjar patienter med CYP17-hämmarebehandling vid tidpunkten för sjukdomsprogression. Försök som undersökt andra avancerade maligna sjukdomar som lungcancer har visat att det är fördelaktigt att påbörja en effektiv behandling tidigare i sjukdomsförloppet i slutet av en första linjens kemoterapi (så kallad switch maintenance therapy) när det gäller progressionsfri överlevnad (PFS) men även total överlevnad (OS). Detta kan också gälla för tidig administrering av antihormonella medel hos patienter med mCRPC.

Därför är syftet med denna studie att testa hypotesen att start av orteronel efter sjukdomsstabilisering med docetaxel förlänger händelsefri överlevnad (EFS), följaktligen bibehåller en god livskvalitet (QL) och så småningom även förbättrar OS.