Terapia di mantenimento con orteronel in pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico e malattia non progressiva dopo terapia di prima linea con docetaxel

Sfondo:

A un uomo su sei verrà diagnosticato un cancro alla prostata durante la sua vita. Di conseguenza, il cancro alla prostata è il cancro più comune tra gli uomini nel mondo occidentale. In Svizzera la malattia viene diagnosticata a circa 5'400 uomini e 1'300 muoiono ogni anno di cancro alla prostata. Il cancro alla prostata rappresenta il 30% di tutte le diagnosi di cancro negli uomini. Nonostante la diagnosi precoce e i nuovi trattamenti, il rischio di morire di cancro alla prostata nel corso della vita è rimasto stabile al 3% dal 1980.

Il carcinoma prostatico metastatico è ormono-sensibile e pertanto la terapia di deprivazione androgenica (ADT) è il trattamento di scelta. Tuttavia, praticamente tutti i pazienti con carcinoma prostatico metastatico progrediscono con la terapia di deprivazione androgenica (il cosiddetto carcinoma prostatico resistente alla castrazione: CRPC). Spesso vengono somministrate ulteriori manipolazioni ormonali (ad es. massimo blocco degli androgeni con l'aggiunta di un antiandrogeno non steroideo come la bicalutamide), tuttavia questi interventi hanno solo un impatto modesto. La CRPC metastatica (mCRPC) che progredisce nonostante queste terapie viene oggi trattata con chemioterapia a base di docetaxel. In uno studio di fase III, il trattamento di pazienti affetti da mCRPC con docetaxel in combinazione con prednisone a basso dosaggio ha determinato un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto al precedente standard di cura di mitoxantrone più prednisone. Inoltre il trattamento con docetaxel ha migliorato il tasso di risposta, la sopravvivenza libera da progressione e il controllo dei sintomi.

L'attuale standard di cura nei pazienti con stabilizzazione della malattia dopo chemioterapia di prima linea con docetaxel è una strategia di attesa, in cui i pazienti vengono regolarmente esaminati in ospedale ogni 3-4 settimane. Una chemioterapia di seconda linea nei pazienti con mCRPC non è stata standardizzata fino a poco tempo fa. Tuttavia, due studi presentati nel 2010 hanno cambiato il panorama: il nuovo taxano cabazitaxel è stato testato in uno studio di fase III contro mitoxantrone come chemioterapia di seconda linea in pazienti che progredivano sotto o dopo docetaxel. C'è stato un significativo miglioramento della sopravvivenza globale, della sopravvivenza libera da progressione e del tasso di risposta. La maggior parte dei pazienti inclusi aveva manifestato progressione della malattia durante o entro tre mesi dal trattamento di prima linea con docetaxel. Cabazitaxel è stato associato ad un aumento della tossicità, compreso il 5% di decessi per tossicità. Un altro studio randomizzato di fase III che utilizzava abiraterone in pazienti con progressione dopo docetaxel ha mostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza globale e della palliazione del dolore. L'abiraterone appartiene a un gruppo di agenti che inibisce molto efficacemente la sintesi degli androgeni tramite il blocco dell'enzima chiave citocromo P-450c17 (CYP17).

Il nuovo farmaco orteronel (TAK-700) appartiene allo stesso gruppo di principi attivi dell'abiraterone. Orteronel è attualmente oggetto di un ampio studio internazionale di fase III in pazienti con carcinoma metastatico della prostata e progressione della malattia dopo docetaxel. I risultati iniziali hanno dimostrato che l'orteronel inibisce efficacemente la sintesi del testosterone e, a differenza dell'abiraterone, ha meno effetti collaterali.

Razionale:

Gli inibitori del CYP17 sono agenti attivi e ben tollerati per il trattamento di pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione. Tuttavia, nonostante la sua attività, i pazienti diventano resistenti a questa nuova forma di trattamento antiormonale e quindi sviluppano un'ulteriore progressione dopo una mediana di circa 6 mesi. In tal caso, le opzioni sono molto limitate come descritto sopra.

In tutti gli studi post-docetaxel riportati e nei grandi studi di fase III, i pazienti iniziano il trattamento con inibitori del CYP17 al momento della progressione della malattia. Gli studi che hanno esaminato altre malattie maligne avanzate come il cancro del polmone hanno dimostrato che l'inizio precoce di un trattamento efficace nel decorso della malattia al termine di una chemioterapia di prima linea (la cosiddetta terapia di mantenimento del passaggio) è vantaggioso in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS), ma anche la sopravvivenza globale (OS). Ciò può valere anche per la somministrazione precoce di agenti antiormonali in pazienti con mCRPC.

Pertanto, lo scopo di questo studio è testare l'ipotesi che l'inizio di orteronel dopo la stabilizzazione della malattia con docetaxel prolunghi la sopravvivenza libera da eventi (EFS), di conseguenza mantenga una buona qualità della vita (QL) e alla fine migliori anche l'OS.