Orteronel-Erhaltungstherapie bei Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs und nicht fortschreitender Erkrankung nach Erstlinientherapie mit Docetaxel

Hintergrund:

Jeder sechste Mann erkrankt im Laufe seines Lebens an Prostatakrebs. Dementsprechend ist Prostatakrebs die häufigste Krebserkrankung bei Männern in der westlichen Welt. In der Schweiz erkranken jährlich rund 5'400 Männer an Prostatakrebs und 1'300 sterben an Prostatakrebs. Prostatakrebs macht 30 % aller Krebsdiagnosen bei Männern aus. Trotz früherer Erkennung und neuer Behandlungen ist das Lebenszeitrisiko, an Prostatakrebs zu sterben, seit 1980 stabil bei 3 % geblieben.

Metastasierter Prostatakrebs ist hormonsensitiv und daher ist die Androgendeprivationstherapie (ADT) die Behandlung der Wahl. Dennoch machen praktisch alle Patienten mit metastasierendem Prostatakrebs Fortschritte bei einer Androgenentzugstherapie (sogenannter kastrationsresistenter Prostatakrebs: CRPC). Häufig werden weitere hormonelle Eingriffe vorgenommen (z. maximale Androgenblockade mit Zugabe eines nicht-steroidalen Antiandrogens wie Bicalutamid), jedoch haben diese Interventionen nur eine bescheidene Wirkung. Metastasiertes CRPC (mCRPC), das trotz dieser Therapien fortschreitet, wird heutzutage mit Docetaxel-basierter Chemotherapie behandelt. In einer Phase-III-Studie führte die Behandlung von mCRPC-Patienten mit Docetaxel in Kombination mit niedrig dosiertem Prednison zu einem signifikanten Überlebensvorteil im Vergleich zum bisherigen Behandlungsstandard von Mitoxantron plus Prednison. Darüber hinaus verbesserte die Behandlung mit Docetaxel die Ansprechrate, das progressionsfreie Überleben und die Symptomkontrolle.

Der aktuelle Behandlungsstandard bei Patienten mit Krankheitsstabilisierung nach Erstlinien-Chemotherapie mit Docetaxel ist eine abwartende Strategie, bei der die Patienten regelmäßig alle 3-4 Wochen im Krankenhaus untersucht werden. Eine Zweitlinien-Chemotherapie bei Patienten mit mCRPC war bis vor kurzem nicht standardisiert. Zwei im Jahr 2010 vorgestellte Studien haben jedoch die Landschaft verändert: Das neuartige Taxan Cabazitaxel wurde in einer Phase-III-Studie gegen Mitoxantron als Zweitlinien-Chemotherapie bei Patienten getestet, die unter oder nach Docetaxel Fortschritte machten. Es gab eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens, des progressionsfreien Überlebens und der Ansprechrate. Bei den meisten der eingeschlossenen Patienten kam es während oder innerhalb von drei Monaten der Docetaxel-Erstlinienbehandlung zu einer Krankheitsprogression. Cabazitaxel war mit einer erhöhten Toxizität verbunden, einschließlich 5 % toxischer Todesfälle. Eine weitere randomisierte Phase-III-Studie mit Abirateron bei Patienten mit Progression nach Docetaxel zeigte eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens und der Schmerzlinderung. Abirateron gehört zu einer Gruppe von Wirkstoffen, die über eine Blockade des Schlüsselenzyms Cytochrom P-450c17 (CYP17) sehr effektiv die Androgensynthese hemmen.

Der neue Wirkstoff Orteronel (TAK-700) gehört zur gleichen Wirkstoffgruppe wie Abirateron. Orteronel ist derzeit Gegenstand einer großen internationalen Phase-III-Studie bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom und Krankheitsprogression nach Docetaxel. Erste Ergebnisse zeigen, dass Orteronel die Testosteronsynthese wirksam hemmt und im Gegensatz zu Abirateron weniger Nebenwirkungen hat.

Rational:

CYP17-Inhibitoren sind aktive und gut verträgliche Wirkstoffe zur Behandlung von Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs. Trotz seiner Aktivität werden die Patienten jedoch resistent gegen diese neue Form der antihormonellen Behandlung und entwickeln daher nach einem Median von etwa 6 Monaten eine weitere Progression. In diesem Fall sind die Möglichkeiten wie oben beschrieben sehr begrenzt.

In allen berichteten Post-Docetaxel-Studien und in den großen Phase-III-Studien beginnen die Patienten mit der Behandlung mit CYP17-Inhibitoren zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression. Studien zu anderen fortgeschrittenen bösartigen Erkrankungen wie Lungenkrebs haben gezeigt, dass der Beginn einer wirksamen Behandlung zu einem früheren Zeitpunkt im Krankheitsverlauf am Ende einer Erstlinien-Chemotherapie (sogenannte Switch-Maintenance-Therapie) im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben (PFS) von Vorteil ist auch das Gesamtüberleben (OS). Dies gilt möglicherweise auch für die frühzeitige Gabe von Antihormonen bei Patienten mit mCRPC.

Ziel dieser Studie ist es daher, die Hypothese zu testen, dass die Einnahme von Orteronel nach Stabilisierung der Erkrankung mit Docetaxel das ereignisfreie Überleben (EFS) verlängert, folglich eine gute Lebensqualität (QL) erhält und schließlich auch das OS verbessert.