Udržovací léčba orteronelem u pacientů s metastatickou kastrací rezistentním karcinomem prostaty a neprogresivním onemocněním po první linii docetaxelové terapie

Pozadí:

Každý šestý muž bude mít během života diagnostikovanou rakovinu prostaty. V souladu s tím je rakovina prostaty nejčastější rakovinou u mužů v západním světě. Ve Švýcarsku je každoročně diagnostikováno přibližně 5 400 mužů a 1 300 umírá na rakovinu prostaty. Rakovina prostaty představuje 30 % všech diagnóz rakoviny u mužů. Navzdory dřívější detekci a nové léčbě zůstává celoživotní riziko úmrtí na rakovinu prostaty od roku 1980 stabilní na 3 %.

Metastatický karcinom prostaty je hormon-senzitivní, a proto je androgenní deprivační terapie (ADT) léčbou volby. Přesto prakticky všichni pacienti s metastatickým karcinomem prostaty progredují na androgenní deprivační terapii (tzv. kastračně rezistentní karcinom prostaty: CRPC). Často se podávají další hormonální manipulace (např. maximální androgenní blokáda s přidáním nesteroidního antiandrogenu, jako je bicalutamid), tyto intervence však mají jen mírný dopad. Metastatický CRPC (mCRPC), který progreduje navzdory těmto terapiím, se dnes léčí chemoterapií na bázi docetaxelu. Ve studii fáze III vedla léčba pacientů s mCRPC docetaxelem v kombinaci s nízkou dávkou prednisonu k významnému přežití ve srovnání s předchozí standardní léčbou mitoxantronem plus prednisonem. Kromě toho léčba docetaxelem zlepšila míru odpovědi, přežití bez progrese a kontrolu symptomů.

Současným standardem péče o pacienty se stabilizací onemocnění po chemoterapii první linie docetaxelem je strategie vyčkávání a sledování, kdy jsou pacienti pravidelně vyšetřováni v nemocnici každé 3–4 týdny. Chemoterapie druhé linie u pacientů s mCRPC nebyla donedávna standardizována. Dvě studie prezentované v roce 2010 však změnily situaci: nový taxan cabazitaxel byl testován ve studii fáze III proti mitoxantronu jako chemoterapie druhé linie u pacientů s progresí pod nebo po docetaxelu. Došlo k významnému zlepšení celkového přežití, přežití bez progrese a četnosti odpovědi. U většiny zahrnutých pacientů došlo během léčby první linie docetaxelem nebo do tří měsíců po ní k progresi onemocnění. Kabazitaxel byl spojen se zvýšenou toxicitou, včetně 5 % toxických úmrtí. Další randomizovaná studie fáze III s použitím abirateronu u pacientů s progresí po docetaxelu prokázala významné zlepšení celkového přežití a zmírnění bolesti. Abirateron patří do skupiny látek, které velmi účinně inhibují syntézu androgenů prostřednictvím blokády klíčového enzymu cytochromu P-450c17 (CYP17).

Nový lék orteronel (TAK-700) patří do stejné skupiny účinných látek jako abirateron. Orteronel je v současné době předmětem velké mezinárodní studie fáze III u pacientů s metastatickým karcinomem prostaty a progresí onemocnění po docetaxelu. Prvotní výsledky ukázaly, že orteronel účinně inhibuje syntézu testosteronu a na rozdíl od abirateronu má méně vedlejších účinků.

Racionální:

Inhibitory CYP17 jsou aktivní a dobře tolerovaná činidla pro léčbu pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty. Navzdory jeho aktivitě se však pacienti stávají rezistentními na tuto novou formu antihormonální léčby, a proto dochází k další progresi po mediánu přibližně 6 měsíců. V takovém případě jsou možnosti velmi omezené, jak je uvedeno výše.

Ve všech hlášených studiích po docetaxelu a ve velkých studiích fáze III pacienti zahajují léčbu inhibitorem CYP17 v době progrese onemocnění. Studie zkoumající další pokročilá maligní onemocnění, jako je rakovina plic, prokázaly, že zahájení účinné léčby dříve v průběhu onemocnění na konci chemoterapie první linie (takzvaná přechodová udržovací terapie) je přínosné z hlediska přežití bez progrese (PFS), ale také celkové přežití (OS). To může také platit pro časné podávání antihormonálních látek u pacientů s mCRPC.

Cílem této studie je proto ověřit hypotézu, že zahájení orteronelu po stabilizaci onemocnění docetaxelem prodlužuje přežití bez příhody (EFS), následně udržuje dobrou kvalitu života (QL) a případně zlepšuje OS.