Terapia podtrzymująca Orteronelem u pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami i chorobą niepostępującą po leczeniu pierwszego rzutu docetakselem

Tło:

U jednego na sześciu mężczyzn w ciągu życia zostanie zdiagnozowany rak prostaty. W związku z tym rak prostaty jest najczęstszym nowotworem wśród mężczyzn w świecie zachodnim. W Szwajcarii co roku diagnozuje się tę chorobę u około 5400 mężczyzn, a 1300 umiera z powodu raka prostaty. Rak prostaty stanowi 30% wszystkich diagnoz raka u mężczyzn. Pomimo wcześniejszego wykrycia i nowych metod leczenia ryzyko zgonu z powodu raka prostaty w ciągu całego życia utrzymuje się na stabilnym poziomie 3% od 1980 roku.

Rak gruczołu krokowego z przerzutami jest hormonowrażliwy, dlatego leczeniem z wyboru jest terapia deprywacji androgenów (ADT). Jednak praktycznie wszyscy pacjenci z rakiem prostaty z przerzutami postępują po terapii deprywacji androgenów (tzw. rak prostaty oporny na kastrację: CRPC). Często stosuje się dalsze manipulacje hormonalne (np. maksymalna blokada androgenowa z dodatkiem niesteroidowego antyandrogenu, takiego jak bikalutamid), jednak interwencje te mają niewielki wpływ. Przerzutowy CRPC (mCRPC), który postępuje pomimo tych terapii, jest obecnie leczony chemioterapią opartą na docetakselu. W badaniu III fazy leczenie pacjentów z mCRPC docetakselem w skojarzeniu z małą dawką prednizonu skutkowało istotną poprawą przeżywalności w porównaniu z poprzednim standardem leczenia mitoksantronem i prednizonem. Ponadto leczenie docetakselem poprawiło odsetek odpowiedzi, przeżycie wolne od progresji choroby i kontrolę objawów.

Obecnym standardem opieki nad chorymi ze stabilizacją choroby po chemioterapii pierwszego rzutu docetakselem jest strategia wyczekiwania, w ramach której pacjenci są regularnie badani w szpitalu co 3-4 tygodnie. Chemioterapia drugiego rzutu u chorych na mCRPC nie została do niedawna wystandaryzowana. Jednak dwa badania przedstawione w 2010 r. zmieniły krajobraz: nowy taksan kabazytaksel został przetestowany w badaniu III fazy przeciwko mitoksantronowi jako chemioterapii drugiego rzutu u pacjentów z progresją w trakcie leczenia docetakselem lub po nim. Nastąpiła znacząca poprawa całkowitego czasu przeżycia, przeżycia wolnego od progresji choroby i odsetka odpowiedzi. U większości włączonych pacjentów wystąpiła progresja choroby w trakcie leczenia pierwszego rzutu docetakselem lub w ciągu trzech miesięcy. Kabazytaksel był związany ze zwiększoną toksycznością, w tym 5% toksycznymi zgonami. W innym randomizowanym badaniu III fazy z zastosowaniem abirateronu u pacjentów z progresją po docetakselu wykazano istotną poprawę przeżycia całkowitego i złagodzenia bólu. Abirateron należy do grupy środków, które bardzo skutecznie hamują syntezę androgenów poprzez blokadę kluczowego enzymu cytochromu P-450c17 (CYP17).

Nowy lek orteronel (TAK-700) należy do tej samej grupy substancji czynnych co abirateron. Orteronel jest obecnie przedmiotem dużego międzynarodowego badania fazy III u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego i progresją choroby po podaniu docetakselu. Wstępne wyniki wykazały, że orteronel skutecznie hamuje syntezę testosteronu iw przeciwieństwie do abirateronu ma mniej skutków ubocznych.

Racjonalny:

Inhibitory CYP17 są aktywnymi i dobrze tolerowanymi lekami do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego. Jednak pomimo jej działania pacjenci stają się oporni na tę nową formę leczenia antyhormonalnego iw związku z tym rozwija się dalsza progresja po medianie około 6 miesięcy. W takim przypadku opcje są bardzo ograniczone, jak opisano powyżej.

We wszystkich zgłoszonych badaniach po podaniu docetakselu oraz w dużych badaniach III fazy pacjenci rozpoczynali leczenie inhibitorem CYP17 w momencie progresji choroby. Badania oceniające inne zaawansowane choroby nowotworowe, takie jak rak płuc, wykazały, że rozpoczęcie skutecznego leczenia na wcześniejszym etapie przebiegu choroby, pod koniec chemioterapii pierwszego rzutu (tzw. także całkowity czas przeżycia (OS). Może to również dotyczyć wczesnego podawania środków antyhormonalnych pacjentom z mCRPC.

Dlatego celem tego badania jest sprawdzenie hipotezy, że rozpoczęcie podawania orteronelu po ustabilizowaniu choroby za pomocą docetakselu wydłuża przeżycie wolne od zdarzeń (EFS), w konsekwencji utrzymuje dobrą jakość życia (QL) i ostatecznie poprawia OS.