Terapia de manutenção com orteronel em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração e doença não progressiva após terapia de primeira linha com docetaxel

Fundo:

Um em cada seis homens será diagnosticado com câncer de próstata durante sua vida. Assim, o câncer de próstata é o câncer mais comum entre os homens no mundo ocidental. Na Suíça, aproximadamente 5.400 homens são diagnosticados com a doença e 1.300 morrem de câncer de próstata a cada ano. O câncer de próstata representa 30% de todos os diagnósticos de câncer em homens. Apesar da detecção precoce e de novos tratamentos, o risco vitalício de morrer de câncer de próstata permaneceu estável em 3% desde 1980.

O câncer de próstata metastático é sensível a hormônios e, portanto, a terapia de privação de andrógenos (ADT) é o tratamento de escolha. No entanto, praticamente todos os pacientes com câncer de próstata metastático progridem na terapia de privação de andrógenos (o chamado câncer de próstata resistente à castração: CRPC). Outras manipulações hormonais são frequentemente administradas (p. bloqueio androgênico máximo com adição de um antiandrogênico não esteróide, como a bicalutamida), no entanto, essas intervenções têm apenas um impacto modesto. O CRPC metastático (mCRPC) que progride apesar dessas terapias é atualmente tratado com quimioterapia à base de docetaxel. Em um estudo de fase III, o tratamento de pacientes com mCRPC com docetaxel em combinação com baixa dose de prednisona resultou em uma vantagem de sobrevida significativa em comparação com o tratamento padrão anterior de mitoxantrona mais prednisona. Além disso, o tratamento com docetaxel melhorou a taxa de resposta, a sobrevida livre de progressão e o controle dos sintomas.

O padrão atual de tratamento em pacientes com estabilização da doença após quimioterapia de primeira linha com docetaxel é uma estratégia de esperar e observar, em que os pacientes são examinados regularmente no hospital a cada 3-4 semanas. Uma quimioterapia de segunda linha em pacientes com mCRPC não foi padronizada até recentemente. No entanto, dois estudos apresentados em 2010 mudaram o cenário: o novo taxano cabazitaxel foi testado em um estudo de fase III contra a mitoxantrona como uma quimioterapia de segunda linha em pacientes que progrediram sob ou após docetaxel. Houve uma melhora significativa na sobrevida global, na sobrevida livre de progressão e na taxa de resposta. A maioria dos pacientes incluídos apresentou progressão da doença durante ou dentro de três meses após o tratamento de primeira linha com docetaxel. O cabazitaxel foi associado ao aumento da toxicidade, incluindo 5% de mortes tóxicas. Outro estudo randomizado de fase III usando abiraterona em pacientes com progressão após docetaxel mostrou uma melhora significativa na sobrevida global e alívio da dor. A abiraterona pertence a um grupo de agentes que inibe de forma muito eficaz a síntese de andrógenos por meio do bloqueio da enzima chave citocromo P-450c17 (CYP17).

O novo fármaco orteronel (TAK-700) pertence ao mesmo grupo de substâncias ativas da abiraterona. Orteronel é atualmente objeto de um grande estudo internacional de Fase III em pacientes com carcinoma metastático da próstata e progressão da doença após docetaxel. Os resultados iniciais mostraram que o orteronel inibe efetivamente a síntese de testosterona e, ao contrário da abiraterona, apresenta menos efeitos colaterais.

Racional:

Os inibidores de CYP17 são agentes ativos e bem tolerados para o tratamento de pacientes com câncer de próstata resistente à castração. No entanto, apesar de sua atividade, os pacientes tornam-se resistentes a essa nova forma de tratamento anti-hormonal e, portanto, desenvolvem progressão após uma média de aproximadamente 6 meses. Nesse caso, as opções são muito limitadas, conforme descrito acima.

Em todos os estudos pós-docetaxel relatados e nos grandes estudos de fase III, os pacientes iniciam o tratamento com inibidores do CYP17 no momento da progressão da doença. Ensaios que examinam outras doenças malignas avançadas, como câncer de pulmão, mostraram que iniciar um tratamento eficaz mais cedo no curso da doença, no final de uma quimioterapia de primeira linha (a chamada terapia de manutenção de troca), é benéfico em termos de sobrevida livre de progressão (PFS), mas também sobrevida global (OS). Isso também pode ser verdade para a administração precoce de agentes anti-hormonais em pacientes com mCRPC.

Portanto, o objetivo deste estudo é testar a hipótese de que iniciar o orteronel após a estabilização da doença com docetaxel prolonga a sobrevida livre de eventos (EFS), consequentemente mantém uma boa qualidade de vida (QL) e, eventualmente, também melhora a OS.