Utvidet vareniklinbehandling for røyking blant kreftpasienter

BAKGRUNN

Utbredelse av røyking blant kreftpasienter

Røykingsfrekvensen blant personer med kreft som er 40 år eller yngre er betydelig høyere (38-40 %) enn røykefrekvensen i den sammenlignbare aldersgruppen i den generelle befolkningen (~26 %; Bellizzi et al., 2005; Coups & Ostroff, 2005). Studier med pasienter som har tradisjonelle tobakksrelaterte kreftformer viser ekstremt høye forekomster av røyking; over 50 % av kreftpasienter med hode og nakke (Duffy et al., 2008) og lunge (Cooley et al., 2009) rapporterer nåværende røyking. Høye forekomster av røyking er imidlertid ikke unike for slike tradisjonelle tobakksrelaterte sykdomssteder. Signifikante forekomster av nåværende røyking er rapportert blant testikkel (19 %; Shinn et al., 2007), prostata (16-17 %; Gong et al., 2008; Pantarotto et al., 2007), livmorhals (21 %; Beesley) et al., 2008), bryst (19 %; Li et al., 2009), blære (18 %; Blanchard et al., 2008), esophageal (39 %; Sundelof et al., 2008), kolorektal (22 % ; Vincenzi et al., 2009), og lymfom (19 %; Geyer et al., 2010) kreftpasienter. Totalt sett fortsetter omtrent en tredjedel til halvparten av kreftpasienter som var røykere før diagnosen deres, å røyke etter diagnosen (Gritz et al., 2006).

Uheldige helsekonsekvenser av røyking blant personer med kreft

Fortsatt røyking av kreftpasienter har vært assosiert med redusert QOL, redusert overlevelsessannsynlighet og varighet, og økt risiko for tilbakefall av sykdom og en andre primærtumor (Gritz et al., 2006; 2007). Fortsatt røyking av kreftpasienter er assosiert med større behandlingsbivirkninger eller redusert QOL blant hode og nakke (Duffy et al., 2007; Zevallos et al., 2009), lunge (Daniel et al., 2009), prostata (Ku et al. ., 2009), og en heterogen gruppe av (Schnoll et al., 2010a) kreftpasienter. En fersk metaanalyse av studier med lungekreftpasienter fant at fortsatt røyking var assosiert med økt risiko for død, tilbakefall og en andre primær svulst (Parsons et al., 2010). På samme måte har studier med hode- og nakkekreftpasienter rapportert at pasienter som fortsetter å røyke etter diagnosen har lavere overlevelsesrate og økt risiko for residiv og en andre primærtumor (Browman et al., 2002; Hilgert et al., 2009; Fortin et al., 2009; Leon et al., 2009). Fortsatt røyking har også vært assosiert med redusert overlevelse blant bryst (Aksoy et al., 2007), lymfom (Geyer et al., 2010), esophageal (Sundelof et al., 2008), prostata (Gong et al., 2008), livmorhalskreftpasienter (Coker et al., 2009), og blære (Aveyard et al., 2002) og med økt risiko for tilbakefall eller en andre primær svulst blant blære (Fleshner et al., 1999), bryst (Li et al. ., 2009), lymfom (Moser et al., 2006) og kolorektale (Jacobson et al., 1994) kreftpasienter. Fortsatt røyking kan forverre prognosen ved å redusere effekten av kjemoterapi (Duarte et al., 2008; van der Bol et al., 2007; Vincenzi et al., 2009; Hotta et al., 2008) og strålebehandling (Browman et al., 1993).

Nikotinavhengighetsbehandlinger for de med kreft

Svært få røykesluttforsøk har blitt utført med denne populasjonen (Gritz et al., 2006; 2007), og mange av disse tidligere forsøkene har brukt små prøver og basert seg på egenrapportering for røykeavholdsutfall (de Moor et al., 2008) . Etter nesten to tiår med forskning på dette området, har ikke en eneste randomisert klinisk studie for røykeslutt gitt signifikante behandlingseffekter (unntatt Emmons et al., 2009, som studerte voksne overlevende etter barnekreft; de Moor et al., 2008). Sykepleierledet (Griebel et al., 1998; Stanislaw & Wewers, 1994; Wewers et al., 1994), legeledet (Browning et al., 2000; Gritz et al., 1993; Schnoll et al., 2003b) , og atferdsmessige (Schnoll et al., 2005; Wakefield et al., 2004) røykesluttforsøk har ikke klart å gi behandlingseffekter for kreftpasienter. Vår nylige kliniske studie med bupropion (Schnoll et al., 2010a) fant ingen hovedeffekt for medisinen, men bupropion økte abstinensraten, reduserte abstinenssymptomer og forbedret QOL mer for pasienter med depresjon, kontra de uten depresjon. Til slutt rapporterte en helt fersk vareniklinstudie en avslutningsfrekvens på 34 % mot 14 % for sammenligningsgruppen (OR = 3,14), og en bivirkningsprofil som speilet den generelle befolkningen (Park et al., 2011) ). Selv om disse dataene er oppmuntrende, slik det ble rapportert gjennomførbarhetsdata, var studien underdrevet (n = 49) og brukte ikke et randomisert design. Dermed er det foreløpig ingen empirisk basert behandlingsmodell for å adressere nikotinavhengighet i onkologisk sammenheng. Som sådan konkluderte et nylig NCI-møte med representanter fra NCI-kreftsentre med at evalueringen av nye røykesluttintervensjoner for kreftpasienter er en kritisk prioritet (Morgan et al., 2010).

En ny behandling for kreftpasienter som røyker: forlenget vareniklin behandlinger med nikotinavhengighet for kreftpasienter kan derfor vise større effekt hvis de i tilstrekkelig grad adresserer pasientens relativt høye nivå av nikotinavhengighet, risiko for psykiske plager og kognitiv svikt og forsinket tilbakefallsprosess. Vi antar at vareniklin med forlenget varighet (24 uker) vil adressere disse barrierene for opphør og betydelig øke avbruddsfrekvensen, sammenlignet med standard vareniklinbehandling (12 uker).

Vår begrunnelse for å velge vareniklin er som følger. For det første understreker den høye graden av nikotinavhengighet blant kreftpasienter behovet for å inkludere en farmakoterapi som en del av behandlingen. Vareniklin er for tiden den mest effektive FDA-godkjente medisinen for nikotinavhengighet, og gir sluttrater som betydelig overstiger de som produseres av bupropion (Gonzales et al., 2006; Jorenby et al., 2006) og nikotinplaster (Aubin et al., 2008; Biazzo et al., 2010; Stapleton et al., 2008). For det andre demper vareniklin uønskede psykologiske effekter og kognitiv svikt forbundet med røykeslutt (Patterson et al., 2009; Smith et al., 2009; Philip et al., 2009; Rollema et al., 2009; Sofuoglu et al., 2009) . De antidepressiva-lignende (Rollema et al., 2009) og kognitivt forsterkende (Loughead et al., 2010) effektene av vareniklin stemmer overens med det vi vet om hvordan vareniklin virker. Som en partiell agonist for nikotinacetylkolinreseptor (nAChRs), binder vareniklin seg til nAChRs og blokkerer inntreden av nikotin (fra røyking) i reseptoren og stimulerer en moderat frigjøring av dopamin. Dette reduserer de givende effektene av røyking og reduserer abstinenssymptomer (Rollema et al., 2009). Prekliniske studier indikerer også at α4β2 nAChRs subtyper er kritiske for kognisjon (Levin et al., 2006) og stimulering av disse reseptorene med vareniklin gir forbedret kognitiv funksjon (Loughhead et al., 2010). På samme måte indikerer dyrestudier at samtidig aktivering og desensibilisering av nAChRs-reseptorer produsert av nikotiniske partielle agonister som vareniklin kan gi antidepressiva-lignende effekter (Mineur & Picciotto, 2010), som ligger til grunn for nåværende evalueringer av vareniklin som behandling for alvorlig depresjon. For det tredje er vareniklin effektivt og trygt for behandling av nikotinavhengighet blant ulike kliniske populasjoner, inkludert: pasienter med kardiovaskulær sykdom (Rigotti et al., 2010), KOLS-pasienter (Tashkin et al., 2010), røykere med komorbid alkohol (Hays et al. , 2010) og kokain (Poling et al., 2010) avhengighet, og røykere med komorbide affektive eller psykotiske lidelser (McClure et al., 2010; Smith et al., 2009; Philip et al., 2009). Det har vist seg å være trygt når det tas over 52 uker (Williams et al., 2007). Selv om det har vært rapporter om uønskede psykiatriske hendelser etter bruk av vareniklin, noe som førte til at FDA ga mandat til en innrammet advarsel for vareniklin, samlede data fra kontrollerte effektstudier (Cahill et al., 2009; Tonstad et al., 2010), effektivitetsforsøk (McClure) et al., 2010), og store kohortstudier (Gunnell et al., 2009; Kasliwal et al., 2009) viser at vareniklin er trygt for behandling av nikotinavhengighet, selv blant røykere med psykiatrisk komorbiditet, inkludert depresjon (Stapleton et al. , 2008; McClure et al., 2010; Steinberg et al., 2010).

Vår begrunnelse for å velge en behandling med lengre varighet er som følger. For det første har vi vist, i en placebokontrollert randomisert studie med røykere generelt, at 24 uker med transdermal nikotin, vs. standard 8-ukers, øker 6-måneders sluttfrekvensen med en OR på 1,81 (32 % vs. 20 %; Schnoll et al., 2010b). For det andre, og viktigst av alt, å utvide behandlingen med nikotinplasteret til 24 uker hjelper i betydelig grad røykere med høye nivåer av nikotinavhengighet og kognitiv svekkelse, spesielt til å overvinne risikoen for tilbakefall (se nedenfor). Mens forlenget behandling med transdermal nikotin ikke oppveide effekten av depresjonssymptomer på tilbakefallsfrekvensen, var sluttfrekvensen blant deprimerte røykere i forlenget behandling nesten 2 ganger høyere enn for deprimerte røykere i standardbehandling (se nedenfor). For det tredje viste vi i vår placebokontrollerte randomiserte kliniske studie med røykere generelt (Schnoll et al., 2010b) at utvidelse av behandling med transdermal nikotin til 24 uker (vs. 8-uker) reduserte sannsynligheten for at røykere ville oppleve et forfall, og, viktigere, økte sannsynligheten for at røykere ville komme seg til avholdenhet etter et forfall. Behandling med forlenget varighet ga røykere som mistet muligheten til å begynne å slutte forsøket på nytt og til slutt oppnå avholdenhet. Dermed kan vareniklin med forlenget varighet være spesielt effektivt til å adressere barrierene for seponering som er tydelige blant kreftpasienter.