Traitement prolongé à la varénicline pour le tabagisme chez les patients atteints de cancer

ARRIÈRE-PLAN

Prévalence du tabagisme chez les patients atteints de cancer

Le taux de tabagisme chez les personnes atteintes de cancer âgées de 40 ans ou moins est considérablement plus élevé (38 à 40 %) que le taux de tabagisme dans le groupe d'âge comparable dans la population générale (~26 % ; Bellizzi et al., 2005 ; Coups & Ostroff, 2005). Des études menées auprès de patients atteints de cancers traditionnels liés au tabac montrent des taux de tabagisme extrêmement élevés ; plus de 50 % des patients atteints d'un cancer de la tête et du cou (Duffy et al., 2008) et du poumon (Cooley et al., 2009) déclarent fumer actuellement. Cependant, les taux élevés de tabagisme ne sont pas uniques à ces sites traditionnels de maladies liées au tabac. Des taux significatifs de tabagisme actuel ont été rapportés chez les testicules (19 % ; Shinn et al., 2007), les prostates (16-17 % ; Gong et al., 2008 ; Pantarotto et al., 2007), les cervicales (21 % ; Beesley et al., 2008), sein (19 % ; Li et al., 2009), vessie (18 % ; Blanchard et al., 2008), œsophagien (39 % ; Sundelof et al., 2008), colorectal (22 % ; Vincenzi et al., 2009) et des lymphomes (19 % ; Geyer et al., 2010) patients atteints de cancer. Dans l'ensemble, environ le tiers à la moitié des patients atteints de cancer qui fumaient avant leur diagnostic continuent de fumer après le diagnostic (Gritz et al., 2006).

Conséquences néfastes du tabagisme sur la santé chez les personnes atteintes de cancer

La poursuite du tabagisme chez les patients atteints de cancer a été associée à une diminution de la qualité de vie, à une réduction de la probabilité et de la durée de survie et à un risque accru de récidive de la maladie et d'une deuxième tumeur primaire (Gritz et al., 2006 ; 2007). La poursuite du tabagisme chez les patients atteints de cancer est associée à des effets secondaires de traitement plus importants ou à une qualité de vie réduite au niveau de la tête et du cou (Duffy et al., 2007 ; Zevallos et al., 2009), des poumons (Daniel et al., 2009), de la prostate (Ku et al. ., 2009) et un groupe hétérogène de (Schnoll et al., 2010a) patients atteints de cancer. Une méta-analyse récente d'études portant sur des patients atteints d'un cancer du poumon a révélé que la poursuite du tabagisme était associée à un risque accru de décès, de récidive et d'une deuxième tumeur primaire (Parsons et al., 2010). De même, des études auprès de patients atteints d'un cancer de la tête et du cou ont rapporté que les patients qui continuent à fumer après leur diagnostic ont un taux de survie plus faible et un risque accru de récidive et d'une deuxième tumeur primaire (Browman et al., 2002 ; Hilgert et al., 2009 ; Fortin et al., 2009 ; Léon et al., 2009). La poursuite du tabagisme a également été associée à une réduction de la survie chez les patients du sein (Aksoy et al., 2007), du lymphome (Geyer et al., 2010), de l'œsophage (Sundelof et al., 2008), de la prostate (Gong et al., 2008), cancer du col de l'utérus (Coker et al., 2009) et de la vessie (Aveyard et al., 2002) et avec un risque accru de récidive ou d'une deuxième tumeur primaire parmi la vessie (Fleshner et al., 1999), le sein (Li et al. ., 2009), des lymphomes (Moser et al., 2006) et des patients atteints de cancer colorectal (Jacobson et al., 1994). La poursuite du tabagisme peut aggraver le pronostic en réduisant l'efficacité de la chimiothérapie (Duarte et al., 2008 ; van der Bol et al., 2007 ; Vincenzi et al., 2009 ; Hotta et al., 2008) et de la radiothérapie (Browman et al., 1993).

Traitements de la dépendance à la nicotine pour les personnes atteintes de cancer

Très peu d'essais de sevrage tabagique ont été menés auprès de cette population (Gritz et al., 2006; 2007) et nombre de ces essais antérieurs ont utilisé de petits échantillons et se sont appuyés sur l'auto-évaluation pour les résultats d'abstinence tabagique (de Moor et al., 2008) . Après près de deux décennies de recherche dans ce domaine, pas un seul essai clinique randomisé sur l'arrêt du tabac n'a produit d'effets thérapeutiques significatifs (à l'exception d'Emmons et al., 2009, qui ont étudié des survivants adultes d'un cancer infantile ; de Moor et al., 2008). Infirmière (Griebel et al., 1998; Stanislaw et Wewers, 1994; Wewers et al., 1994), médecin (Browning et al., 2000; Gritz et al., 1993; Schnoll et al., 2003b) , et les essais comportementaux (Schnoll et al., 2005 ; Wakefield et al., 2004) de sevrage tabagique n'ont pas produit d'effets thérapeutiques pour les patients atteints de cancer. Notre récent essai clinique avec le bupropion (Schnoll et al., 2010a) n'a trouvé aucun effet principal pour le médicament, mais le bupropion a augmenté les taux d'abstinence, réduit les symptômes de sevrage et amélioré la qualité de vie davantage pour les patients souffrant de dépression que pour ceux sans dépression. Enfin, une étude très récente sur la varénicline a rapporté des taux d'arrêt en fin de traitement de 34 %, contre 14 % pour le groupe de comparaison (OR = 3,14), et un profil d'effets secondaires reflétant la population générale (Park et al., 2011 ). Bien que ces données soient encourageantes, tout comme les données de faisabilité rapportées, l'étude était sous-alimentée (n = 49) et n'a pas utilisé de conception randomisée. Ainsi, il n'existe actuellement aucun modèle de traitement empirique pour traiter la dépendance à la nicotine dans le contexte oncologique. À ce titre, une récente réunion du NCI, avec des représentants des centres de cancérologie du NCI, a conclu que l'évaluation de nouvelles interventions de sevrage tabagique pour les patients atteints de cancer est une priorité essentielle (Morgan et al., 2010).

Un nouveau traitement pour les patients cancéreux qui fument : la varénicline à durée prolongée Ainsi, les traitements de la dépendance à la nicotine pour les patients cancéreux peuvent montrer une plus grande efficacité s'ils traitent de manière adéquate le niveau relativement élevé de dépendance à la nicotine du patient, le risque de détresse psychologique et de troubles cognitifs, et le processus de rechute retardé. Nous émettons l'hypothèse que la varénicline à durée prolongée (24 semaines) éliminera ces obstacles à l'arrêt et augmentera considérablement les taux d'abandon, par rapport au traitement standard à la varénicline (12 semaines).

Notre justification pour le choix de la varénicline est la suivante. Premièrement, le taux élevé de dépendance à la nicotine chez les patients atteints de cancer souligne la nécessité d'inclure une pharmacothérapie dans le cadre du traitement. La varénicline est actuellement le médicament le plus efficace approuvé par la FDA pour la dépendance à la nicotine, produisant des taux d'abandon qui dépassent de loin ceux produits par le bupropion (Gonzales et al., 2006 ; Jorenby et al., 2006) et le patch à la nicotine (Aubin et al., 2008 ; Biazzo et al., 2010 ; Stapleton et al., 2008). Deuxièmement, la varénicline atténue les effets psychologiques indésirables et les troubles cognitifs associés à l'arrêt du tabac (Patterson et al., 2009 ; Smith et al., 2009 ; Philip et al., 2009 ; Rollema et al., 2009 ; Sofuoglu et al., 2009) . Les effets de type antidépresseur (Rollema et al., 2009) et d'amélioration cognitive (Loughead et al., 2010) de la varénicline sont cohérents avec ce que nous savons sur le fonctionnement de la varénicline. En tant qu'agoniste partiel des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (nAChR), la varénicline se lie aux nAChR et bloque l'entrée de la nicotine (du tabagisme) dans le récepteur et stimule une libération modérée de dopamine. Cela réduit les effets gratifiants du tabagisme et réduit les symptômes de sevrage (Rollema et al., 2009). Des études précliniques indiquent également que les sous-types de nAChR α4β2 sont essentiels pour la cognition (Levin et al., 2006) et que la stimulation de ces récepteurs par la varénicline améliore la fonction cognitive (Loughead et al., 2010). De même, des études animales indiquent que l'activation et la désensibilisation simultanées des récepteurs nAChR produits par des agonistes partiels nicotiniques comme la varénicline peuvent produire des effets de type antidépresseur (Mineur & Picciotto, 2010), ce qui sous-tend les évaluations actuelles de la varénicline comme traitement de la dépression majeure. Troisièmement, la varénicline est efficace et sûre pour traiter la dépendance à la nicotine chez diverses populations cliniques, notamment : les patients atteints de maladies cardiovasculaires (Rigotti et al., 2010), les patients atteints de MPOC (Tashkin et al., 2010), les fumeurs avec alcool comorbide (Hays et al. , 2010) et la dépendance à la cocaïne (Poling et al., 2010) et les fumeurs présentant des troubles affectifs ou psychotiques comorbides (McClure et al., 2010 ; Smith et al., 2009 ; Philip et al., 2009). Il a été démontré qu'il est sans danger lorsqu'il est pris pendant 52 semaines (Williams et al., 2007). Bien qu'il y ait eu des rapports d'événements psychiatriques indésirables suite à l'utilisation de la varénicline, ce qui a conduit la FDA à imposer un avertissement encadré pour la varénicline, les données regroupées des essais d'efficacité contrôlés (Cahill et al., 2009 ; Tonstad et al., 2010), les essais d'efficacité (McClure et al., 2010) et de vastes études de cohorte (Gunnell et al., 2009; Kasliwal et al., 2009) démontrent que la varénicline est sans danger pour le traitement de la dépendance à la nicotine, même chez les fumeurs souffrant de comorbidité psychiatrique, y compris la dépression (Stapleton et al. , 2008 ; McClure et al., 2010 ; Steinberg et al., 2010).

Notre justification pour le choix d'un traitement de durée prolongée est la suivante. Premièrement, nous avons montré, dans un essai randomisé contrôlé par placebo avec des fumeurs de la population générale, que 24 semaines de nicotine transdermique, par rapport aux 8 semaines standard, augmentent les taux d'arrêt sur 6 mois d'un OR de 1,81 (32 % contre 20 % ; Schnoll et al., 2010b). Deuxièmement, et c'est important, l'extension du traitement avec le patch à la nicotine à 24 semaines aide considérablement les fumeurs présentant des niveaux élevés de dépendance à la nicotine et de troubles cognitifs, en particulier, à surmonter leur risque de rechute (voir ci-dessous). Bien qu'un traitement prolongé avec de la nicotine transdermique n'ait pas compensé l'effet des symptômes de dépression sur les taux de rechute, le taux d'abandon chez les fumeurs déprimés en traitement prolongé était presque 2 fois plus élevé que chez les fumeurs déprimés en traitement standard (voir ci-dessous). Troisièmement, nous avons montré dans notre essai clinique randomisé contrôlé par placebo auprès de fumeurs de la population générale (Schnoll et al., 2010b) que l'extension du traitement à la nicotine transdermique à 24 semaines (vs. 8 semaines) réduisait considérablement la probabilité que les fumeurs connaissent une interruption et, surtout, augmentait la probabilité que les fumeurs se remettent à l'abstinence après une interruption. Un traitement de longue durée offrait aux fumeurs qui avaient renoncé la possibilité de recommencer leur tentative d'arrêt et éventuellement d'atteindre l'abstinence. Ainsi, la varénicline à durée prolongée peut être particulièrement efficace pour éliminer les obstacles à l'arrêt qui sont évidents chez les patients atteints de cancer.