Trattamento esteso con vareniclina per il fumo tra i malati di cancro

SFONDO

Prevalenza del fumo tra i malati di cancro

Il tasso di fumatori tra gli individui con cancro di età pari o inferiore a 40 anni è sostanzialmente più alto (38-40%) rispetto ai tassi di fumatori nella fascia di età comparabile nella popolazione generale (~ 26%; Bellizzi et al., 2005; Coups & Ostoff, 2005). Gli studi con pazienti che hanno tumori tradizionali correlati al tabacco mostrano tassi estremamente elevati di fumo; oltre il 50% dei pazienti affetti da tumore della testa e del collo (Duffy et al., 2008) e del polmone (Cooley et al., 2009) riferiscono di fumare. Tuttavia, gli alti tassi di fumo non sono esclusivi di tali siti tradizionali di malattie legate al tabacco. Tassi significativi di fumatori attuali sono stati riportati tra testicolare (19%; Shinn et al., 2007), prostata (16-17%; Gong et al., 2008; Pantarotto et al., 2007), cervicale (21%; Beesley et al., 2008), seno (19%; Li et al., 2009), vescica (18%; Blanchard et al., 2008), esofago (39%; Sundelof et al., 2008), colorettale (22% ; Vincenzi et al., 2009) e pazienti oncologici con linfoma (19%; Geyer et al., 2010). Complessivamente, da un terzo a metà dei malati di cancro che erano fumatori prima della diagnosi continuano a fumare dopo la diagnosi (Gritz et al., 2006).

Conseguenze avverse per la salute del fumo tra gli individui con cancro

Il fumo continuato da parte dei malati di cancro è stato associato a una ridotta qualità della vita, ridotta probabilità e durata di sopravvivenza e aumento del rischio di recidiva della malattia e di un secondo tumore primario (Gritz et al., 2006; 2007). Il fumo continuato da parte dei malati di cancro è associato a maggiori effetti collaterali del trattamento o a una ridotta QOL tra testa e collo (Duffy et al., 2007; Zevallos et al., 2009), polmone (Daniel et al., 2009), prostata (Ku et al. ., 2009), e un gruppo eterogeneo di pazienti oncologici (Schnoll et al., 2010a). Una recente meta-analisi di studi con pazienti affetti da cancro del polmone ha rilevato che il fumo continuato era associato a un aumentato rischio di morte, recidiva e un secondo tumore primario (Parsons et al., 2010). Allo stesso modo, studi con pazienti affetti da cancro della testa e del collo hanno riportato che i pazienti che continuano a fumare dopo la diagnosi hanno un tasso di sopravvivenza inferiore e un rischio maggiore di recidiva e di un secondo tumore primario (Browman et al., 2002; Hilgert et al., 2009; Fortin et al., 2009; Leon et al., 2009). Il fumo continuato è stato anche associato a una ridotta sopravvivenza tra seno (Aksoy et al., 2007), linfoma (Geyer et al., 2010), esofago (Sundelof et al., 2008), prostata (Gong et al., 2008), pazienti con cancro del collo dell'utero (Coker et al., 2009) e della vescica (Aveyard et al., 2002) e con un aumentato rischio di recidiva o di un secondo tumore primitivo tra vescica (Fleshner et al., 1999), seno (Li et al. ., 2009), linfomi (Moser et al., 2006) e pazienti affetti da cancro colorettale (Jacobson et al., 1994). Il fumo continuato può peggiorare la prognosi riducendo l'efficacia della chemioterapia (Duarte et al., 2008; van der Bol et al., 2007; Vincenzi et al., 2009; Hotta et al., 2008) e della radioterapia (Browman et al., 1993).

Trattamenti per la dipendenza da nicotina per i malati di cancro

Pochissimi studi sulla cessazione dal fumo sono stati condotti con questa popolazione (Gritz et al., 2006; 2007) e molti di questi studi precedenti hanno utilizzato piccoli campioni e si sono basati su auto-segnalazioni per i risultati dell'astinenza dal fumo (de Moor et al., 2008) . Dopo quasi due decenni di ricerca in questo settore, nessun singolo studio clinico randomizzato sulla cessazione del fumo ha prodotto effetti terapeutici significativi (escludendo Emmons et al., 2009, che ha studiato adulti sopravvissuti al cancro infantile; de ​​Moor et al., 2008). Guidati da infermiere (Griebel et al., 1998; Stanislaw & Wewers, 1994; Wewers et al., 1994), guidati da medici (Browning et al., 2000; Gritz et al., 1993; Schnoll et al., 2003b) e comportamentali (Schnoll et al., 2005; Wakefield et al., 2004) gli studi sulla cessazione del fumo non hanno prodotto effetti terapeutici per i malati di cancro. Il nostro recente studio clinico con bupropione (Schnoll et al., 2010a) non ha rilevato alcun effetto principale per il farmaco, ma il bupropione ha aumentato i tassi di astinenza, ridotto i sintomi di astinenza e migliorato maggiormente la QOL per i pazienti con depressione rispetto a quelli senza depressione. Infine, uno studio molto recente sulla vareniclina ha riportato tassi di cessazione alla fine del trattamento del 34%, contro il 14% per il gruppo di confronto (OR = 3,14) e un profilo di effetti collaterali che rispecchiava la popolazione generale (Park et al., 2011 ). Sebbene questi dati siano incoraggianti, così come i dati di fattibilità riportati, lo studio era sottodimensionato (n = 49) e non ha utilizzato un disegno randomizzato. Pertanto, attualmente non esiste un modello di trattamento empirico per affrontare la dipendenza da nicotina nel contesto oncologico. Pertanto, un recente incontro dell'NCI, con i rappresentanti dei centri oncologici dell'NCI, ha concluso che la valutazione di nuovi interventi per la cessazione del fumo per i malati di cancro è una priorità fondamentale (Morgan et al., 2010).

Un nuovo trattamento per i malati di cancro che fumano: vareniclina di durata prolungata Pertanto, i trattamenti per la dipendenza da nicotina per i malati di cancro possono mostrare una maggiore efficacia se affrontano adeguatamente il livello relativamente alto di dipendenza da nicotina del paziente, il rischio di disagio psicologico e deterioramento cognitivo e il processo di ricaduta ritardato. Ipotizziamo che la vareniclina di durata estesa (24 settimane) affronterà queste barriere alla cessazione e aumenterà significativamente i tassi di cessazione, rispetto al trattamento standard con vareniclina (12 settimane).

Il nostro razionale per la scelta della vareniclina è il seguente. In primo luogo, l'alto tasso di dipendenza da nicotina tra i malati di cancro sottolinea la necessità di includere una farmacoterapia come parte del trattamento. La vareniclina è attualmente il farmaco approvato dalla FDA più efficace per la dipendenza da nicotina, con tassi di abbandono che superano significativamente quelli prodotti dal bupropione (Gonzales et al., 2006; Jorenby et al., 2006) e dai cerotti alla nicotina (Aubin et al., 2008; Biazzo et al., 2010; Stapleton et al., 2008). In secondo luogo, la vareniclina mitiga gli effetti psicologici avversi e il deterioramento cognitivo associati alla cessazione del fumo (Patterson et al., 2009; Smith et al., 2009; Philip et al., 2009; Rollema et al., 2009; Sofuoglu et al., 2009). . Gli effetti antidepressivi (Rollema et al., 2009) e di potenziamento cognitivo (Loughead et al., 2010) della vareniclina sono coerenti con ciò che sappiamo su come funziona la vareniclina. Come agonista parziale del recettore nicotinico dell'acetilcolina (nAChR), la vareniclina si lega ai nAChR e blocca l'ingresso della nicotina (dal fumo) nel recettore e stimola un moderato rilascio di dopamina. Ciò riduce gli effetti gratificanti del fumo e riduce i sintomi di astinenza (Rollema et al., 2009). Gli studi preclinici indicano anche che i sottotipi α4β2 nAChRs sono fondamentali per la cognizione (Levin et al., 2006) e la stimolazione di questi recettori da parte della vareniclina produce una migliore funzione cognitiva (Loughead et al., 2010). Allo stesso modo, gli studi sugli animali indicano che l'attivazione simultanea e la desensibilizzazione dei recettori nAChR prodotti da agonisti parziali nicotinici come la vareniclina possono produrre effetti simili agli antidepressivi (Mineur & Picciotto, 2010), che sono alla base delle attuali valutazioni della vareniclina come trattamento per la depressione maggiore. In terzo luogo, la vareniclina è efficace e sicura per il trattamento della dipendenza da nicotina in varie popolazioni cliniche, tra cui: pazienti con malattie cardiovascolari (Rigotti et al., 2010), pazienti con BPCO (Tashkin et al., 2010), fumatori con comorbidità alcolica (Hays et al. , 2010) e dipendenza da cocaina (Poling et al., 2010), e fumatori con comorbidità affettive o psicotiche (McClure et al., 2010; Smith et al., 2009; Philip et al., 2009). È stato dimostrato che è sicuro se assunto per più di 52 settimane (Williams et al., 2007). Sebbene siano stati segnalati eventi psichiatrici avversi a seguito dell'uso di vareniclina, che hanno portato la FDA a imporre un'avvertenza in scatola per la vareniclina, i dati raccolti da studi di efficacia controllati (Cahill et al., 2009; Tonstad et al., 2010), studi di efficacia (McClure et al., 2010) e ampi studi di coorte (Gunnell et al., 2009; Kasliwal et al., 2009) dimostrano che la vareniclina è sicura per il trattamento della dipendenza da nicotina, anche tra i fumatori con comorbidità psichiatriche, inclusa la depressione (Stapleton et al. , 2008; McClure et al., 2010; Steinberg et al., 2010).

La nostra motivazione per la selezione di un trattamento di durata prolungata è la seguente. In primo luogo, abbiamo dimostrato, in uno studio randomizzato controllato con placebo con fumatori della popolazione generale, che 24 settimane di nicotina transdermica, rispetto alle 8 settimane standard, aumentano i tassi di cessazione a 6 mesi di un OR di 1,81 (32% vs. 20%; Schnoll et al., 2010b). In secondo luogo, e soprattutto, l'estensione del trattamento con il cerotto alla nicotina a 24 settimane aiuta in modo significativo i fumatori con alti livelli di dipendenza da nicotina e deterioramento cognitivo, in particolare, a superare la loro predisposizione alla ricaduta (vedi sotto). Mentre la terapia prolungata con nicotina transdermica non ha compensato l'effetto dei sintomi della depressione sui tassi di ricaduta, il tasso di abbandono tra i fumatori depressi nel trattamento prolungato è stato quasi 2 volte superiore a quello dei fumatori depressi nel trattamento standard (vedi sotto). In terzo luogo, abbiamo dimostrato nel nostro studio clinico randomizzato controllato con placebo con fumatori della popolazione generale (Schnoll et al., 2010b) che l'estensione del trattamento con nicotina transdermica a 24 settimane (vs. 8 settimane) ha ridotto significativamente la probabilità che i fumatori sperimentassero un errore e, cosa importante, ha aumentato la probabilità che i fumatori riprendessero dall'astinenza dopo un errore. Il trattamento di lunga durata offriva ai fumatori che avevano perso l'opportunità di ricominciare il loro tentativo di smettere e alla fine raggiungere l'astinenza. Pertanto, la vareniclina a durata prolungata può essere particolarmente efficace nell'affrontare le barriere alla cessazione che sono evidenti tra i malati di cancro.