Udvidet vareniclinbehandling til rygning blandt kræftpatienter

BAGGRUND

Udbredelse af rygning blandt kræftpatienter

Andelen af ​​rygning blandt personer med kræft, som er 40 år eller derunder, er væsentligt højere (38-40 %) end rygningsraten i den sammenlignelige aldersgruppe i den generelle befolkning (~26 %; Bellizzi et al., 2005; Coups & Co. Ostroff, 2005). Undersøgelser med patienter, der har traditionelle tobaksrelaterede kræftformer, viser ekstremt høje rygningsrater; op mod 50 % af hoved- og hals- (Duffy et al., 2008) og lungekræftpatienter (Cooley et al., 2009) rapporterer aktuel rygning. Høje rygningstal er imidlertid ikke unikke for sådanne traditionelle tobaksrelaterede sygdomssteder. Der er rapporteret signifikante forekomster af nuværende rygning blandt testikler (19 %; Shinn et al., 2007), prostata (16-17 %; Gong et al., 2008; Pantarotto et al., 2007), cervikal (21 %; Beesley) et al., 2008), bryst (19 %; Li et al., 2009), blære (18 %; Blanchard et al., 2008), esophageal (39 %; Sundelof et al., 2008), kolorektal (22 % ; Vincenzi et al., 2009) og lymfom (19 %; Geyer et al., 2010) cancerpatienter. Samlet set fortsætter omkring en tredjedel til halvdelen af ​​kræftpatienter, der var rygere før deres diagnose, med at ryge efter diagnosen (Gritz et al., 2006).

Sundhedsmæssige konsekvenser af rygning blandt personer med kræft

Fortsat rygning af cancerpatienter er blevet forbundet med nedsat livskvalitet, reduceret overlevelsessandsynlighed og -varighed og øget risiko for sygdomsgentagelse og en anden primær tumor (Gritz et al., 2006; 2007). Fortsat rygning hos kræftpatienter er forbundet med større behandlingsbivirkninger eller nedsat livskvalitet blandt hoved og hals (Duffy et al., 2007; Zevallos et al., 2009), lunge (Daniel et al., 2009), prostata (Ku et al. ., 2009), og en heterogen gruppe af (Schnoll et al., 2010a) cancerpatienter. En nylig meta-analyse af undersøgelser med lungekræftpatienter fandt, at fortsat rygning var forbundet med en øget risiko for død, tilbagefald og en anden primær tumor (Parsons et al., 2010). Ligeledes har undersøgelser med hoved- og halskræftpatienter rapporteret, at patienter, der fortsætter med at ryge efter deres diagnose, har en lavere overlevelsesrate og en øget risiko for et tilbagefald og en anden primær tumor (Browman et al., 2002; Hilgert et al., 2009; Fortin et al., 2009; Leon et al., 2009). Fortsat rygning er også blevet forbundet med reduceret overlevelse blandt bryst (Aksoy et al., 2007), lymfom (Geyer et al., 2010), esophageal (Sundelof et al., 2008), prostata (Gong et al., 2008), livmoderhalskræftpatienter (Coker et al., 2009) og blære (Aveyard et al., 2002) og med en øget risiko for recidiv eller en anden primær tumor blandt blære (Fleshner et al., 1999), bryst (Li et al. ., 2009), lymfom (Moser et al., 2006) og kolorektale (Jacobson et al., 1994) cancerpatienter. Fortsat rygning kan forværre prognosen ved at reducere effektiviteten af ​​kemoterapi (Duarte et al., 2008; van der Bol et al., 2007; Vincenzi et al., 2009; Hotta et al., 2008) og strålebehandling (Browman et al., 1993).

Nikotinafhængighedsbehandlinger til kræftramte

Meget få forsøg med rygestop er blevet udført med denne population (Gritz et al., 2006; 2007), og mange af disse tidligere forsøg har brugt små prøver og stolet på selvrapportering for rygeabstinensresultater (de Moor et al., 2008) . Efter næsten to årtiers forskning på dette område har ikke et eneste randomiseret klinisk forsøg med rygestop givet signifikante behandlingseffekter (eksklusive Emmons et al., 2009, som studerede voksne overlevende efter børnekræft; de Moor et al., 2008). Sygeplejerskeledet (Griebel et al., 1998; Stanislaw & Wewers, 1994; Wewers et al., 1994), lægeledet (Browning et al., 2000; Gritz et al., 1993; Schnoll et al., 2003b) , og adfærdsmæssige (Schnoll et al., 2005; Wakefield et al., 2004) forsøg med rygestop har ikke formået at give behandlingseffekter for cancerpatienter. Vores nylige kliniske forsøg med bupropion (Schnoll et al., 2010a) fandt ingen hovedeffekt for medicinen, men bupropion øgede abstinensraten, reducerede abstinenssymptomer og forbedrede QOL mere for patienter med depression i forhold til dem uden depression. Endelig rapporterede et meget nyligt vareniclinstudie en afbrydelsesrate på 34 % i forhold til 14 % for sammenligningsgruppen (OR = 3,14) og en bivirkningsprofil, der afspejlede den generelle befolkning (Park et al., 2011) ). Selvom disse data er opmuntrende, som der blev rapporteret gennemførlighedsdata, var undersøgelsen under-powered (n = 49) og brugte ikke et randomiseret design. Der er således i øjeblikket ingen empirisk baseret behandlingsmodel til at adressere nikotinafhængighed i den onkologiske kontekst. Som sådan konkluderede et nyligt NCI-møde med repræsentanter fra NCI-kræftcentre, at evalueringen af ​​nye rygestopinterventioner for kræftpatienter er en kritisk prioritet (Morgan et al., 2010).

En ny behandling for kræftpatienter, der ryger: Vareniclin med forlænget varighed Således kan nikotinafhængighedsbehandlinger til kræftpatienter vise større effektivitet, hvis de i tilstrækkelig grad behandler patientens relativt høje niveau af nikotinafhængighed, risiko for psykiske lidelser og kognitiv svækkelse og forsinkede tilbagefaldsproces. Vi antager, at vareniclin med forlænget varighed (24 uger) vil adressere disse barrierer for ophør og signifikant øge antallet af ophør, i forhold til standard vareniclinbehandling (12 uger).

Vores begrundelse for at vælge vareniclin er som følger. For det første understreger den høje grad af nikotinafhængighed blandt kræftpatienter behovet for at inkludere en farmakoterapi som en del af behandlingen. Vareniclin er i øjeblikket den mest effektive FDA-godkendte medicin mod nikotinafhængighed, hvilket giver ophørsrater, der væsentligt overstiger dem, der produceres af bupropion (Gonzales et al., 2006; Jorenby et al., 2006) og nikotinplaster (Aubin et al., 2008; Biazzo et al., 2010; Stapleton et al., 2008). For det andet afbøder vareniclin negative psykologiske effekter og kognitiv svækkelse forbundet med rygestop (Patterson et al., 2009; Smith et al., 2009; Philip et al., 2009; Rollema et al., 2009; Sofuoglu et al., 2009) . De antidepressiva-lignende (Rollema et al., 2009) og kognitivt forstærkende (Loughead et al., 2010) virkninger af vareniclin er i overensstemmelse med, hvad vi ved om, hvordan vareniclin virker. Som en partiel nikotinacetylcholinreceptor (nAChRs) agonist, binder vareniclin til nAChRs og blokerer for indtrængen af ​​nikotin (fra rygning) i receptoren og stimulerer en moderat frigivelse af dopamin. Dette reducerer de givende virkninger af rygning og reducerer abstinenssymptomer (Rollema et al., 2009). Prækliniske undersøgelser indikerer også, at α4β2 nAChRs undertyper er kritiske for kognition (Levin et al., 2006) og stimulering af disse receptorer med vareniclin giver forbedret kognitiv funktion (Loughhead et al., 2010). Ligeledes indikerer dyreforsøg, at den samtidige aktivering og desensibilisering af nAChRs-receptorer produceret af nikotiniske partielle agonister som vareniclin kan give antidepressiv-lignende effekter (Mineur & Picciotto, 2010), som ligger til grund for nuværende evalueringer af vareniclin som en behandling for svær depression. For det tredje er vareniclin effektiv og sikker til behandling af nikotinafhængighed blandt forskellige kliniske populationer, herunder: patienter med hjertekarsygdomme (Rigotti et al., 2010), KOL-patienter (Tashkin et al., 2010), rygere med comorbid alkohol (Hays et al. , 2010) og kokain (Poling et al., 2010) afhængighed og rygere med komorbide affektive eller psykotiske lidelser (McClure et al., 2010; Smith et al., 2009; Philip et al., 2009). Det har vist sig at være sikkert, når det tages over 52 uger (Williams et al., 2007). Selvom der har været rapporter om uønskede psykiatriske hændelser efter brug af vareniclin, hvilket førte til, at FDA krævede en indrammet advarsel for vareniclin, samlede data fra kontrollerede effektforsøg (Cahill et al., 2009; Tonstad et al., 2010), effektivitetsforsøg (McClure) et al., 2010), og store kohorteundersøgelser (Gunnell et al., 2009; Kasliwal et al., 2009) viser, at vareniclin er sikkert til behandling af nikotinafhængighed, selv blandt rygere med psykiatrisk komorbiditet, herunder depression (Stapleton et al. , 2008; McClure et al., 2010; Steinberg et al., 2010).

Vores begrundelse for at vælge en længerevarende behandling er som følger. For det første har vi vist, i et placebokontrolleret randomiseret forsøg med rygere i almindelighed, at 24-ugers transdermal nikotin, i forhold til standard 8-ugers, øger 6-måneders afbrydelsesraten med en OR på 1,81 (32 % vs. 20 %; Schnoll et al., 2010b). For det andet, og det er vigtigt, hjælper en forlængelse af behandlingen med nikotinplasteret til 24 uger markant rygere med høje niveauer af nikotinafhængighed og kognitiv svækkelse, især med at overvinde deres risiko for tilbagefald (se nedenfor). Mens forlænget behandling med transdermal nikotin ikke udlignede virkningen af ​​depressionssymptomer på tilbagefaldshyppigheden, var antallet af depressionsstop blandt deprimerede rygere i forlænget behandling næsten 2 gange højere, end det var for deprimerede rygere i standardbehandling (se nedenfor). For det tredje viste vi i vores placebokontrollerede randomiserede kliniske forsøg med rygere i almindelighed (Schnoll et al., 2010b), at forlængelse af behandling med transdermal nikotin til 24 uger (vs. 8 uger) reducerede signifikant sandsynligheden for, at rygere ville opleve et laps og, hvad der er vigtigt, øgede sandsynligheden for, at rygere ville komme sig til abstinens efter et laps. Forlænget behandling gav rygere, der bortfaldt, muligheden for at genoptage deres forsøg på at holde op og til sidst opnå abstinenser. Vareniclin med forlænget varighed kan således være særligt effektiv til at imødegå de barrierer for ophør, som er tydelige blandt cancerpatienter.