Rozšířená léčba vareniklinem pro kouření u pacientů s rakovinou

POZADÍ

Prevalence kouření u pacientů s rakovinou

Míra kouření u jedinců s rakovinou ve věku 40 let nebo mladších je podstatně vyšší (38–40 %) než míra kouření ve srovnatelné věkové skupině v běžné populaci (~26 %; Bellizzi et al., 2005; Coups & Coups & Ostroff, 2005). Studie s pacienty, kteří mají tradiční rakovinu související s tabákem, ukazují extrémně vysokou míru kouření; více než 50 % pacientů s rakovinou hlavy a krku (Duffy et al., 2008) a plic (Cooley et al., 2009) udává současné kouření. Vysoká míra kouření však není ojedinělá pro tato tradiční místa onemocnění souvisejících s tabákem. Významná míra současného kouření byla hlášena u varlat (19 %; Shinn a kol., 2007), prostaty (16–17 %; Gong a kol., 2008; Pantarotto a kol., 2007), děložního hrdla (21 %; Beesley a kol., 2008), prs (19 %; Li a kol., 2009), močový měchýř (18 %; Blanchard a kol., 2008), jícnový (39 %; Sundelof a kol., 2008), kolorektální (22 % Vincenzi a kol., 2009) a pacientů s rakovinou lymfomu (19 %; Geyer a kol., 2010). Celkově asi jedna třetina až polovina pacientů s rakovinou, kteří byli před diagnózou kuřáci, po diagnóze nadále kouří (Gritz et al., 2006).

Nepříznivé zdravotní důsledky kouření u jedinců s rakovinou

Pokračující kouření u pacientů s rakovinou bylo spojeno se sníženou QOL, sníženou pravděpodobností a trváním přežití a zvýšeným rizikem recidivy onemocnění a druhého primárního nádoru (Gritz et al., 2006; 2007). Pokračující kouření u pacientů s rakovinou je spojeno s většími vedlejšími účinky léčby nebo sníženou QOL mezi hlavou a krkem (Duffy et al., 2007; Zevallos et al., 2009), plícemi (Daniel et al., 2009), prostatou (Ku et al. ., 2009) a heterogenní skupina (Schnoll et al., 2010a) pacientů s rakovinou. Nedávná metaanalýza studií s pacienty s rakovinou plic zjistila, že pokračující kouření bylo spojeno se zvýšeným rizikem úmrtí, recidivy a druhého primárního nádoru (Parsons et al., 2010). Podobně studie s pacienty s rakovinou hlavy a krku uvádějí, že pacienti, kteří po diagnóze pokračují v kouření, mají nižší míru přežití a zvýšené riziko recidivy a druhého primárního nádoru (Browman et al., 2002; Hilgert et al., 2009; Fortin a kol., 2009; Leon a kol., 2009). Pokračující kouření bylo také spojeno se sníženým přežitím u prsu (Aksoy et al., 2007), lymfomu (Geyer et al., 2010), jícnu (Sundelof et al., 2008), prostaty (Gong et al., 2008), pacientů s rakovinou děložního čípku (Coker et al., 2009) a močového měchýře (Aveyard et al., 2002) a se zvýšeným rizikem recidivy nebo druhého primárního nádoru u močového měchýře (Fleshner et al., 1999), prsu (Li et al. ., 2009), pacienty s lymfomem (Moser et al., 2006) a kolorektálním karcinomem (Jacobson et al., 1994). Pokračující kouření může zhoršit prognózu snížením účinnosti chemoterapie (Duarte et al., 2008; van der Bol et al., 2007; Vincenzi et al., 2009; Hotta et al., 2008) a radioterapie (Browman et al., 1993).

Léčba závislosti na nikotinu pro pacienty s rakovinou

S touto populací bylo provedeno velmi málo studií zaměřených na odvykání kouření (Gritz et al., 2006; 2007) a mnoho z těchto minulých studií použilo malé vzorky a spoléhalo se na self-report pro výsledky abstinence kouření (de Moor et al., 2008). . Po téměř dvou desetiletích výzkumu v této oblasti ani jedna randomizovaná klinická studie zaměřená na odvykání kouření nepřinesla významné léčebné účinky (s výjimkou Emmonse et al., 2009, která studovala dospělé pacienty, kteří přežili rakovinu v dětství; de Moor et al., 2008). Pod vedením sestry (Griebel a kol., 1998; Stanislaw & Wewers, 1994; Wewers a kol., 1994), pod vedením lékaře (Browning a kol., 2000; Gritz a kol., 1993; Schnoll a kol., 2003b) a behaviorální (Schnoll a kol., 2005; Wakefield a kol., 2004) studie odvykání kouření selhaly při léčbě pacientů s rakovinou. Naše nedávná klinická studie s bupropionem (Schnoll et al., 2010a) nezjistila žádný hlavní účinek této medikace, ale bupropion zvýšil míru abstinence, snížil abstinenční příznaky a zlepšil QOL více u pacientů s depresí ve srovnání s pacienty bez deprese. A konečně, velmi nedávná studie s vareniklinem uváděla míru ukončení léčby na konci léčby 34 % oproti 14 % u srovnávací skupiny (OR = 3,14) a profil vedlejších účinků, který odrážel běžnou populaci (Park et al., 2011 ). I když jsou tyto údaje povzbudivé, stejně jako byly hlášeny údaje o proveditelnosti, studie byla podhodnocena (n = 49) a nepoužívala randomizovaný design. V současnosti tedy neexistuje žádný empiricky podložený model léčby závislosti na nikotinu v onkologickém kontextu. Nedávné setkání NCI se zástupci onkologických center NCI dospělo k závěru, že hodnocení nových intervencí pro odvykání kouření u pacientů s rakovinou je kritickou prioritou (Morgan et al., 2010).

Nová léčba pro pacienty s rakovinou, kteří kouří: prodloužená doba trvání vareniklinu Léčba závislosti na nikotinu u pacientů s rakovinou tedy může vykazovat větší účinnost, pokud adekvátně řeší relativně vysokou úroveň pacientovy závislosti na nikotinu, riziko psychických potíží a kognitivní poruchy a opožděný proces relapsu. Předpokládáme, že prodloužené trvání vareniklinu (24 týdnů) vyřeší tyto překážky v odvykání a významně zvýší míru odvykání ve srovnání se standardní léčbou vareniklinem (12 týdnů).

Naše odůvodnění pro výběr vareniklinu je následující. Za prvé, vysoká míra závislosti na nikotinu u pacientů s rakovinou podtrhuje potřebu zařadit farmakoterapii jako součást léčby. Vareniklin je v současné době nejúčinnějším lékem na závislost na nikotinu schváleným FDA a přináší četnost odvykání, která výrazně převyšuje míru produkovanou bupropionem (Gonzales et al., 2006; Jorenby et al., 2006) a nikotinovou náplastí (Aubin et al., 2008; Biazzo a kol., 2010; Stapleton a kol., 2008). Za druhé, vareniklin zmírňuje nepříznivé psychologické účinky a kognitivní poruchy spojené s odvykáním kouření (Patterson et al., 2009; Smith et al., 2009; Philip et al., 2009; Rollema et al., 2009; Sofuoglu et al., 2009) . Účinky vareniklinu podobné antidepresivu (Rollema et al., 2009) a zlepšující kognitivní funkce (Lughead et al., 2010) jsou v souladu s tím, co víme o tom, jak vareniklin funguje. Jako parciální agonista nikotinového acetylcholinového receptoru (nAChRs) se vareniklin váže na nAChR a blokuje vstup nikotinu (z kouření) do receptoru a stimuluje mírné uvolňování dopaminu. To snižuje prospěšné účinky kouření a snižuje abstinenční příznaky (Rollema et al., 2009). Preklinické studie také naznačují, že podtypy α4β2 nAChRs jsou kritické pro kognici (Levin et al., 2006) a stimulace těchto receptorů vareniklinem vede ke zlepšení kognitivní funkce (Loughhead et al., 2010). Podobně studie na zvířatech ukazují, že současná aktivace a desenzibilizace nAChRs receptorů produkovaných nikotinovými částečnými agonisty, jako je vareniklin, může přinést účinky podobné antidepresivu (Mineur & Picciotto, 2010), což je základem současných hodnocení vareniklinu jako léčby velké deprese. Za třetí, vareniklin je účinný a bezpečný pro léčbu závislosti na nikotinu u různých klinických populací, včetně: pacientů s kardiovaskulárním onemocněním (Rigotti a kol., 2010), pacientů s CHOPN (Tashkin a kol., 2010), kuřáků s komorbidním alkoholem (Hays a kol. , 2010) a závislosti na kokainu (Poling et al., 2010) a kuřáků s komorbidními afektivními nebo psychotickými poruchami (McClure et al., 2010; Smith et al., 2009; Philip et al., 2009). Bylo prokázáno, že je bezpečný, pokud je užíván po dobu 52 týdnů (Williams et al., 2007). Ačkoli se objevily zprávy o nežádoucích psychiatrických příhodách po užívání vareniklinu, což vedlo FDA k nařízení vareniklinu v rámečku, shromáždila data z kontrolovaných studií účinnosti (Cahill a kol., 2009; Tonstad a kol., 2010), studií účinnosti (McClure et al., 2010) a rozsáhlé kohortní studie (Gunnell et al., 2009; Kasliwal et al., 2009) ukazují, že vareniklin je bezpečný pro léčbu závislosti na nikotinu, a to i u kuřáků s psychiatrickou komorbiditou, včetně deprese (Stapleton et al. , 2008; McClure a kol., 2010; Steinberg a kol., 2010).

Naše odůvodnění pro výběr prodloužené léčby je následující. Za prvé, v placebem kontrolované randomizované studii s kuřáky v běžné populaci jsme ukázali, že 24týdenní transdermální podávání nikotinu oproti standardním 8týdnům zvyšuje 6měsíční míru odvykání o OR 1,81 (32 % vs. 20 %, Schnoll a kol., 2010b). Zadruhé, a to je důležité, prodloužení léčby nikotinovou náplastí na 24 týdnů významně pomáhá kuřákům s vysokou mírou závislosti na nikotinu a zejména kognitivními poruchami překonat jejich náchylnost k relapsu (viz níže). Zatímco prodloužená terapie transdermálním nikotinem nevykompenzovala účinek příznaků deprese na míru relapsu, míra odvykání u depresivních kuřáků v prodloužené léčbě byla téměř 2krát vyšší než u depresivních kuřáků při standardní léčbě (viz níže). Za třetí, v naší placebem kontrolované randomizované klinické studii s kuřáky obecné populace (Schnoll et al., 2010b) jsme ukázali, že prodloužení léčby transdermálním nikotinem na 24 týdnů (vs. 8 týdnů) významně snížila pravděpodobnost, že kuřáci zažijí abstinenci, a co je důležité, zvýšila pravděpodobnost, že se kuřáci po prodělu vrátí k abstinenci. Prodloužená léčba nabídla kuřákům, kteří propadli, příležitost znovu začít s odvykáním a nakonec dosáhnout abstinence. Vareniklin s prodlouženým trváním tedy může být zvláště účinný při řešení překážek pro zastavení, které jsou evidentní u pacientů s rakovinou.