Rozszerzone leczenie warenikliną w przypadku palenia wśród pacjentów z rakiem

TŁO

Rozpowszechnienie palenia wśród pacjentów z rakiem

Wskaźnik palenia wśród osób z rakiem w wieku 40 lat lub młodszych jest znacznie wyższy (38-40%) niż wskaźnik palenia w porównywalnej grupie wiekowej w populacji ogólnej (~26%; Bellizzi i in., 2005; Coups & Ostroff, 2005). Badania z udziałem pacjentów z tradycyjnymi nowotworami związanymi z tytoniem wykazują niezwykle wysoki odsetek osób palących; ponad 50% pacjentów z rakiem głowy i szyi (Duffy i in., 2008) oraz płuc (Cooley i in., 2009) deklaruje, że obecnie pali. Jednak wysokie wskaźniki palenia nie są unikalne dla takich tradycyjnych miejsc chorób związanych z tytoniem. Znaczące wskaźniki obecnego palenia odnotowano wśród jąder (19%; Shinn i in., 2007), prostaty (16-17%; Gong i in., 2008; Pantarotto i in., 2007), szyjki macicy (21%; Beesley i in., 2008), piersi (19%; Li i in., 2009), pęcherza moczowego (18%; Blanchard i in., 2008), przełyku (39%; Sundelof i in., 2008), jelita grubego (22% ; Vincenzi i in., 2009) oraz chłoniak (19%; Geyer i in., 2010) u pacjentów z rakiem. Ogólnie rzecz biorąc, około jedna trzecia do połowy pacjentów z rakiem, którzy palili przed diagnozą, nadal pali po postawieniu diagnozy (Gritz i in., 2006).

Negatywne konsekwencje zdrowotne palenia wśród osób z rakiem

Kontynuowanie palenia przez pacjentów z rakiem wiąże się ze zmniejszoną QOL, zmniejszonym prawdopodobieństwem i czasem przeżycia oraz zwiększonym ryzykiem nawrotu choroby i drugiego pierwotnego guza (Gritz i in., 2006; 2007). Kontynuacja palenia przez pacjentów z rakiem wiąże się z większymi skutkami ubocznymi leczenia lub pogorszeniem jakości życia w obrębie głowy i szyi (Duffy i in., 2007; Zevallos i in., 2009), płuc (Daniel i in., 2009), prostaty (Ku i in., 2009). ., 2009) oraz heterogenną grupę (Schnoll i in., 2010a) pacjentów z rakiem. Niedawna metaanaliza badań z udziałem pacjentów z rakiem płuc wykazała, że ​​dalsze palenie było związane ze zwiększonym ryzykiem zgonu, nawrotu i drugiego pierwotnego guza (Parsons i in., 2010). Podobnie badania z pacjentami z rakiem głowy i szyi wykazały, że pacjenci, którzy nadal palą po zdiagnozowaniu, mają niższy wskaźnik przeżycia i zwiększone ryzyko nawrotu i drugiego pierwotnego guza (Browman i in., 2002; Hilgert i in., 2009; Fortin i in., 2009; Leon i in., 2009). Kontynuowanie palenia wiąże się również ze zmniejszoną przeżywalnością wśród raka piersi (Aksoy i in., 2007), chłoniaka (Geyer i in., 2010), przełyku (Sundelof i in., 2008), prostaty (Gong i in., 2008), raka szyjki macicy (Coker i in., 2009) i pęcherza moczowego (Aveyard i in., 2002) oraz ze zwiększonym ryzykiem nawrotu lub drugiego pierwotnego guza wśród pęcherza moczowego (Fleshner i in., 1999), piersi (Li i in. ., 2009), chłoniaka (Moser i in., 2006) i jelita grubego (Jacobson i in., 1994) pacjentów z rakiem. Kontynuowanie palenia może pogorszyć rokowanie poprzez zmniejszenie skuteczności chemioterapii (Duarte i in., 2008; van der Bol i in., 2007; Vincenzi i in., 2009; Hotta i in., 2008) oraz radioterapii (Browman i in., 1993).

Leczenie uzależnienia od nikotyny dla osób z rakiem

W tej populacji przeprowadzono bardzo niewiele prób rzucania palenia (Gritz i in., 2006; 2007), a wiele z tych wcześniejszych prób wykorzystywało małe próby i opierało się na samoopisie w zakresie wyników abstynencji od palenia (de Moor i in., 2008). . Po prawie dwudziestu latach badań w tej dziedzinie ani jedno randomizowane badanie kliniczne dotyczące zaprzestania palenia nie przyniosło znaczących efektów terapeutycznych (z wyjątkiem Emmons i in., 2009, w którym badano dorosłych, którzy przebyli raka w dzieciństwie; de ​​Moor i in., 2008). Prowadzony przez pielęgniarkę (Griebel i in., 1998; Stanislaw i Wewers, 1994; Wewers i in., 1994), kierowany przez lekarza (Browning i in., 2000; Gritz i in., 1993; Schnoll i in., 2003b) i behawioralne (Schnoll i in., 2005; Wakefield i in., 2004) próby zaprzestania palenia nie przyniosły efektów terapeutycznych u pacjentów z rakiem. Nasze ostatnie badanie kliniczne z bupropionem (Schnoll i in., 2010a) nie wykazało głównego efektu tego leku, ale bupropion zwiększał wskaźniki abstynencji, zmniejszał objawy odstawienne i poprawiał QOL bardziej u pacjentów z depresją w porównaniu z pacjentami bez depresji. Wreszcie, bardzo niedawne badanie z użyciem warenikliny wykazało, że wskaźnik zaprzestania leczenia pod koniec leczenia wyniósł 34%, w porównaniu z 14% w grupie porównawczej (OR = 3,14), a profil skutków ubocznych odzwierciedlał populację ogólną (Park i in., 2011). ). Chociaż dane te są zachęcające, podobnie jak zgłoszone dane dotyczące wykonalności, badanie miało niewystarczającą moc (n = 49) i nie wykorzystywało randomizowanego projektu. Dlatego obecnie nie ma empirycznego modelu leczenia uzależnienia od nikotyny w kontekście onkologicznym. W związku z tym na niedawnym spotkaniu NCI z przedstawicielami ośrodków onkologicznych NCI stwierdzono, że ocena nowatorskich interwencji w rzucaniu palenia u pacjentów z rakiem jest kluczowym priorytetem (Morgan i in., 2010).

Nowa terapia dla pacjentów z rakiem, którzy palą: przedłużony czas trwania Wareniklina Zatem leczenie uzależnienia od nikotyny u pacjentów z rakiem może wykazywać większą skuteczność, jeśli odpowiednio odnosi się do stosunkowo wysokiego poziomu uzależnienia od nikotyny pacjenta, ryzyka cierpienia psychicznego i upośledzenia funkcji poznawczych oraz opóźnionego procesu nawrotu. Stawiamy hipotezę, że wareniklina o przedłużonym czasie trwania (24 tygodnie) zlikwiduje te bariery utrudniające zaprzestanie palenia i znacznie zwiększy wskaźniki rzucania palenia w porównaniu ze standardowym leczeniem warenikliną (12 tygodni).

Nasze uzasadnienie wyboru warenikliny jest następujące. Po pierwsze, wysoki wskaźnik uzależnienia od nikotyny wśród pacjentów onkologicznych podkreśla potrzebę włączenia farmakoterapii do leczenia. Wareniklina jest obecnie najskuteczniejszym lekiem zatwierdzonym przez FDA na uzależnienie od nikotyny, dając wskaźniki rzucania palenia, które znacznie przewyższają te wytwarzane przez bupropion (Gonzales i in., 2006; Jorenby i in., 2006) i plastry nikotynowe (Aubin i in., 2008; Biazzo i in., 2010; Stapleton i in., 2008). Po drugie, wareniklina łagodzi niekorzystne skutki psychologiczne i upośledzenie funkcji poznawczych związane z rzuceniem palenia (Patterson i in., 2009; Smith i in., 2009; Philip i in., 2009; Rollema i in., 2009; Sofuoglu i in., 2009) . Przeciwdepresyjne (Rollema i in., 2009) i wzmacniające funkcje poznawcze (Loughead i in., 2010) działanie warenikliny jest zgodne z tym, co wiemy o działaniu warenikliny. Jako częściowy agonista nikotynowego receptora acetylocholiny (nAChR), wareniklina wiąże się z nAChR i blokuje wejście nikotyny (pochodzącej z palenia) do receptora oraz stymuluje umiarkowane uwalnianie dopaminy. Zmniejsza to satysfakcjonujące efekty palenia i zmniejsza objawy odstawienia (Rollema i in., 2009). Badania przedkliniczne wskazują również, że podtypy α4β2 nAChR są krytyczne dla funkcji poznawczych (Levin i in., 2006), a stymulacja tych receptorów przez wareniklinę poprawia funkcje poznawcze (Loughead i in., 2010). Podobnie badania na zwierzętach wskazują, że jednoczesna aktywacja i odczulanie receptorów nAChRs wytwarzanych przez częściowych agonistów nikotynowych, takich jak wareniklina, może dawać efekty podobne do antydepresyjnych (Mineur i Picciotto, 2010), co leży u podstaw obecnych ocen warenikliny jako leczenia dużej depresji. Po trzecie, wareniklina jest skuteczna i bezpieczna w leczeniu uzależnienia od nikotyny wśród różnych populacji klinicznych, w tym: pacjentów z chorobami układu krążenia (Rigotti i in., 2010), pacjentów z POChP (Tashkin i in., 2010), palaczy ze współistniejącym alkoholem (Hays i in., 2010). , 2010) i kokainy (Poling i in., 2010) oraz palaczy ze współistniejącymi zaburzeniami afektywnymi lub psychotycznymi (McClure i in., 2010; Smith i in., 2009; Philip i in., 2009). Wykazano, że jest bezpieczny, gdy jest przyjmowany przez 52 tygodnie (Williams i in., 2007). Chociaż pojawiły się doniesienia o niepożądanych zdarzeniach psychiatrycznych po zastosowaniu warenikliny, co skłoniło FDA do wprowadzenia ostrzeżenia w ramce dla warenikliny, zbiorczych danych z kontrolowanych badań skuteczności (Cahill i in., 2009; Tonstad i in., 2010), prób skuteczności (McClure i in., 2010) oraz duże badania kohortowe (Gunnell i in., 2009; Kasliwal i in., 2009) pokazują, że wareniklina jest bezpieczna w leczeniu uzależnienia od nikotyny, nawet wśród palaczy ze współistniejącymi chorobami psychicznymi, w tym depresją (Stapleton i in., 2010). , 2008; McClure i in., 2010; Steinberg i in., 2010).

Nasze uzasadnienie wyboru leczenia o przedłużonym czasie trwania jest następujące. Po pierwsze, wykazaliśmy w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem palaczy ogólnej populacji, że 24-tygodniowe przyjmowanie nikotyny przezskórnej w porównaniu ze standardowymi 8 tygodniami zwiększa odsetek osób rzucających palenie w ciągu 6 miesięcy o OR wynoszący 1,81 (32% vs. 20%; Schnoll i in., 2010b). Po drugie, co ważne, wydłużenie leczenia plastrami nikotynowymi do 24 tygodni znacznie pomaga palaczom z wysokim poziomem uzależnienia od nikotyny i zaburzeniami funkcji poznawczych, w szczególności w przezwyciężaniu ich skłonności do nawrotów (patrz poniżej). Podczas gdy przedłużona terapia transdermalną nikotyną nie zrównoważyła wpływu objawów depresji na wskaźniki nawrotów, odsetek rzucenia palenia wśród palaczy z depresją w przedłużonym leczeniu był prawie 2-krotnie wyższy niż w przypadku palaczy z depresją w standardowym leczeniu (patrz poniżej). Po trzecie, wykazaliśmy w naszym randomizowanym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z udziałem palaczy ogólnej populacji (Schnoll i in., 2010b), że przedłużenie leczenia transdermalną nikotyną do 24 tygodni (w porównaniu z 8 tygodni) znacznie zmniejszyło prawdopodobieństwo, że palacze doświadczą nałogu i, co ważne, zwiększyło prawdopodobieństwo, że palacze powrócą do abstynencji po wygaśnięciu. Leczenie o przedłużonym czasie trwania oferowało palaczom, którzy stracili możliwość ponownego podjęcia próby rzucenia palenia i ostatecznie osiągnięcia abstynencji. Zatem wareniklina o przedłużonym czasie działania może być szczególnie skuteczna w pokonywaniu barier utrudniających zaprzestanie palenia, które są widoczne wśród pacjentów z rakiem.