Utökad vareniklinbehandling för rökning bland cancerpatienter

BAKGRUND

Prevalens av rökning bland cancerpatienter

Andelen rökning bland individer med cancer som är 40 år eller yngre är avsevärt högre (38-40 %) än frekvensen av rökning i den jämförbara åldersgruppen i den allmänna befolkningen (~26 %; Bellizzi et al., 2005; Coups & Ostroff, 2005). Studier med patienter som har traditionella tobaksrelaterade cancerformer visar extremt höga rökfrekvenser; uppemot 50 % av cancerpatienter med huvud och hals (Duffy et al., 2008) och lungcancer (Cooley et al., 2009) rapporterar aktuell rökning. Höga frekvenser av rökning är dock inte unika för sådana traditionella tobaksrelaterade sjukdomsställen. Signifikanta frekvenser av nuvarande rökning har rapporterats bland testiklar (19 %; Shinn et al., 2007), prostata (16-17 %; Gong et al., 2008; Pantarotto et al., 2007), livmoderhals (21 %; Beesley) et al., 2008), bröst (19 %; Li et al., 2009), urinblåsa (18 %; Blanchard et al., 2008), matstrupe (39 %; Sundelof et al., 2008), kolorektal (22 % ; Vincenzi et al., 2009) och lymfom (19 %; Geyer et al., 2010) cancerpatienter. Sammantaget fortsätter ungefär en tredjedel till hälften av cancerpatienterna som var rökare före diagnosen att röka efter diagnosen (Gritz et al., 2006).

Skadliga hälsokonsekvenser av rökning bland individer med cancer

Fortsatt rökning av cancerpatienter har associerats med minskad livskvalitet, minskad sannolikhet och varaktighet för överlevnad och ökad risk för återfall av sjukdomen och en andra primär tumör (Gritz et al., 2006; 2007). Fortsatt rökning av cancerpatienter är förknippad med större behandlingsbiverkningar eller minskad QOL bland huvud och hals (Duffy et al., 2007; Zevallos et al., 2009), lunga (Daniel et al., 2009), prostata (Ku et al. ., 2009), och en heterogen grupp av (Schnoll et al., 2010a) cancerpatienter. En färsk metaanalys av studier med lungcancerpatienter fann att fortsatt rökning var associerad med en ökad risk för dödsfall, återfall och en andra primär tumör (Parsons et al., 2010). På samma sätt har studier med huvud- och halscancerpatienter rapporterat att patienter som fortsätter att röka efter sin diagnos har en lägre överlevnadsgrad och en ökad risk för ett återfall och en andra primärtumör (Browman et al., 2002; Hilgert et al., 2009; Fortin et al., 2009; Leon et al., 2009). Fortsatt rökning har också associerats med minskad överlevnad bland bröst (Aksoy et al., 2007), lymfom (Geyer et al., 2010), esofagus (Sundelof et al., 2008), prostata (Gong et al., 2008), livmoderhalscancer (Coker et al., 2009) och urinblåsa (Aveyard et al., 2002) och med en ökad risk för återfall eller en andra primärtumör bland urinblåsan (Fleshner et al., 1999), bröst (Li et al. ., 2009), lymfom (Moser et al., 2006) och kolorektala (Jacobson et al., 1994) cancerpatienter. Fortsatt rökning kan försämra prognosen genom att minska effektiviteten av kemoterapi (Duarte et al., 2008; van der Bol et al., 2007; Vincenzi et al., 2009; Hotta et al., 2008) och strålbehandling (Browman et al., 1993).

Nikotinberoende behandlingar för de med cancer

Mycket få försök att sluta röka har utförts med denna population (Gritz et al., 2006; 2007) och många av dessa tidigare försök har använt små prover och förlitat sig på självrapportering för rökavhållsamhet (de Moor et al., 2008) . Efter nästan två decennier av forskning inom detta område har inte en enda randomiserad klinisk prövning av rökavvänjning gett signifikanta behandlingseffekter (exklusive Emmons et al., 2009, som studerade vuxna överlevande av barncancer; de Moor et al., 2008). Sjuksköterskeledd (Griebel et al., 1998; Stanislaw & Wewers, 1994; Wewers et al., 1994), läkareledd (Browning et al., 2000; Gritz et al., 1993; Schnoll et al., 2003b) , och beteendemässiga (Schnoll et al., 2005; Wakefield et al., 2004) försök att sluta röka har misslyckats med att ge behandlingseffekter för cancerpatienter. Vår senaste kliniska prövning med bupropion (Schnoll et al., 2010a) fann ingen huvudeffekt för medicinen, men bupropion ökade abstinensfrekvensen, minskade abstinensbesvär och förbättrade QOL mer för patienter med depression, jämfört med de utan depression. Slutligen rapporterade en nyligen genomförd vareniklinstudie frekvenser av avslutade behandlingar på 34 %, jämfört med 14 % för jämförelsegruppen (OR = 3,14), och en biverkningsprofil som speglade den allmänna befolkningen (Park et al., 2011) ). Även om dessa data är uppmuntrande, vilket rapporterades genomförbarhetsdata, var studien underdriven (n = 49) och använde inte en randomiserad design. Det finns alltså för närvarande ingen empiriskt baserad behandlingsmodell för att ta itu med nikotinberoende i det onkologiska sammanhanget. Som sådan drog ett nyligen NCI-möte med representanter från NCI-cancercenter slutsatsen att utvärderingen av nya rökavvänjningsinsatser för cancerpatienter är en kritisk prioritet (Morgan et al., 2010).

En ny behandling för cancerpatienter som röker: Vareniklin med förlängd varaktighet Sålunda kan nikotinberoendebehandlingar för cancerpatienter visa större effekt om de på ett adekvat sätt tar itu med patientens relativt höga nivå av nikotinberoende, risk för psykisk ångest och kognitiv funktionsnedsättning och försenade återfallsprocess. Vi antar att vareniklin med förlängd varaktighet (24 veckor) kommer att ta itu med dessa hinder för upphörande och avsevärt öka frekvensen av att sluta, jämfört med standardbehandling med vareniklin (12 veckor).

Vår motivering för att välja vareniklin är följande. För det första understryker den höga graden av nikotinberoende bland cancerpatienter behovet av att inkludera en farmakoterapi som en del av behandlingen. Vareniklin är för närvarande det mest effektiva FDA-godkända läkemedlet för nikotinberoende, vilket ger slutsatser som avsevärt överstiger de som produceras av bupropion (Gonzales et al., 2006; Jorenby et al., 2006) och nikotinplåster (Aubin et al., 2008; Biazzo et al., 2010; Stapleton et al., 2008). För det andra mildrar vareniklin negativa psykologiska effekter och kognitiv svikt i samband med att sluta röka (Patterson et al., 2009; Smith et al., 2009; Philip et al., 2009; Rollema et al., 2009; Sofuoglu et al., 2009) . De antidepressiva (Rollema et al., 2009) och kognitivt förstärkande (Loughhead et al., 2010) effekterna av vareniklin överensstämmer med vad vi vet om hur vareniklin fungerar. Som en partiell agonist för nikotinacetylkolinreceptor (nAChRs) binder vareniklin till nAChRs och blockerar inträngningen av nikotin (från rökning) i receptorn och stimulerar en måttlig frisättning av dopamin. Detta minskar de givande effekterna av rökning och minskar abstinensbesvär (Rollema et al., 2009). Prekliniska studier indikerar också att α4β2 nAChRs-subtyper är kritiska för kognition (Levin et al., 2006) och stimulering av dessa receptorer med vareniklin ger förbättrad kognitiv funktion (Loughhead et al., 2010). Likaså indikerar djurstudier att den samtidiga aktiveringen och desensibiliseringen av nAChRs-receptorer producerade av nikotiniska partiella agonister som vareniklin kan ge antidepressiva liknande effekter (Mineur & Picciotto, 2010), vilket ligger till grund för nuvarande utvärderingar av vareniklin som en behandling för allvarlig depression. För det tredje är vareniklin effektivt och säkert för behandling av nikotinberoende bland olika kliniska populationer, inklusive: patienter med hjärt- och kärlsjukdomar (Rigotti et al., 2010), KOL-patienter (Tashkin et al., 2010), rökare med samsjuk alkohol (Hays et al. , 2010) och kokainberoende (Poling et al., 2010) och rökare med komorbida affektiva eller psykotiska störningar (McClure et al., 2010; Smith et al., 2009; Philip et al., 2009). Det har visat sig vara säkert när det tas under 52 veckor (Williams et al., 2007). Även om det har förekommit rapporter om negativa psykiatriska händelser efter användning av vareniklin, vilket ledde till att FDA utfärdade en varning för vareniklin, samlade data från kontrollerade effektstudier (Cahill et al., 2009; Tonstad et al., 2010), effektivitetsprövningar (McClure) et al., 2010), och stora kohortstudier (Gunnell et al., 2009; Kasliwal et al., 2009) visar att vareniklin är säkert för behandling av nikotinberoende, även bland rökare med psykiatrisk komorbiditet, inklusive depression (Stapleton et al. , 2008; McClure et al., 2010; Steinberg et al., 2010).

Vår motivering för att välja en förlängd behandling är följande. För det första har vi visat, i en placebokontrollerad randomiserad studie med rökare i allmänhet, att 24-veckors transdermalt nikotin, jämfört med standard 8-veckor, ökar 6-månadersavbrottsfrekvensen med en OR på 1,81 (32% vs. 20 %; Schnoll et al., 2010b). För det andra, och viktigast av allt, en förlängning av behandlingen med nikotinplåstret till 24 veckor hjälper i synnerhet rökare med höga nivåer av nikotinberoende och kognitiv funktionsnedsättning att övervinna risken för återfall (se nedan). Medan förlängd behandling med transdermalt nikotin inte uppvägde effekten av depressionssymtom på återfallsfrekvensen, var andelen slutade rökare bland deprimerade rökare i förlängd behandling nästan 2 gånger högre än för deprimerade rökare i standardbehandling (se nedan). För det tredje visade vi i vår placebokontrollerade randomiserade kliniska studie med rökare i allmänhet (Schnoll et al., 2010b) att förlängning av behandlingen med transdermalt nikotin till 24 veckor (vs. 8 veckor) minskade signifikant sannolikheten för att rökare skulle uppleva ett förfall och, viktigare, ökade sannolikheten för att rökare skulle återhämta sig till avhållsamhet efter ett förfall. Förlängd behandling erbjöd rökare som förföll möjligheten att återuppta sitt slutaförsök och så småningom uppnå abstinens. Vareniklin med förlängd varaktighet kan således vara särskilt effektivt för att ta itu med de hinder för upphörande som är uppenbara bland cancerpatienter.