Tratamento prolongado com vareniclina para fumantes entre pacientes com câncer

FUNDO

Prevalência de tabagismo entre pacientes com câncer

A taxa de tabagismo entre indivíduos com câncer com 40 anos ou menos é substancialmente maior (38-40%) do que as taxas de tabagismo na faixa etária comparável na população em geral (~26%; Bellizzi et al., 2005; Coups & Ostroff, 2005). Estudos com pacientes com cânceres tradicionais relacionados ao tabaco mostram taxas extremamente altas de tabagismo; mais de 50% dos pacientes com câncer de cabeça e pescoço (Duffy et al., 2008) e de pulmão (Cooley et al., 2009) relatam fumar atualmente. No entanto, altas taxas de tabagismo não são exclusivas desses locais tradicionais de doenças relacionadas ao tabaco. Taxas significativas de tabagismo atual foram relatadas entre testicular (19%; Shinn et al., 2007), próstata (16-17%; Gong et al., 2008; Pantarotto et al., 2007), cervical (21%; Beesley et al., 2008), mama (19%; Li et al., 2009), bexiga (18%; Blanchard et al., 2008), esôfago (39%; Sundelof et al., 2008), colorretal (22% ; Vincenzi et al., 2009) e linfoma (19%; Geyer et al., 2010) pacientes com câncer. No geral, cerca de um terço a metade dos pacientes com câncer que eram fumantes antes do diagnóstico continuam a fumar após o diagnóstico (Gritz et al., 2006).

Consequências adversas do fumo para a saúde entre indivíduos com câncer

O tabagismo continuado por pacientes com câncer foi associado à diminuição da qualidade de vida, redução da probabilidade e duração da sobrevida e aumento do risco de recorrência da doença e de um segundo tumor primário (Gritz et al., 2006; 2007). O tabagismo continuado por pacientes com câncer está associado a maiores efeitos colaterais do tratamento ou diminuição da qualidade de vida em cabeça e pescoço (Duffy et al., 2007; Zevallos et al., 2009), pulmão (Daniel et al., 2009), próstata (Ku et al., 2009). ., 2009) e um grupo heterogêneo de (Schnoll et al., 2010a) pacientes com câncer. Uma meta-análise recente de estudos com pacientes com câncer de pulmão descobriu que fumar continuamente estava associado a um risco aumentado de morte, recorrência e um segundo tumor primário (Parsons et al., 2010). Da mesma forma, estudos com pacientes com câncer de cabeça e pescoço relataram que os pacientes que continuam fumando após o diagnóstico têm uma taxa de sobrevida menor e um risco aumentado de recorrência e um segundo tumor primário (Browman et al., 2002; Hilgert et al., 2009; Fortin e outros, 2009; Leon e outros, 2009). O tabagismo continuado também foi associado à redução da sobrevida em mama (Aksoy et al., 2007), linfoma (Geyer et al., 2010), esôfago (Sundelof et al., 2008), próstata (Gong et al., 2008), pacientes com câncer cervical (Coker et al., 2009) e bexiga (Aveyard et al., 2002) e com risco aumentado de recorrência ou um segundo tumor primário entre bexiga (Fleshner et al., 1999), mama (Li et al ., 2009), linfoma (Moser et al., 2006) e pacientes com câncer colorretal (Jacobson et al., 1994). Continuar a fumar pode piorar o prognóstico, reduzindo a eficácia da quimioterapia (Duarte et al., 2008; van der Bol et al., 2007; Vincenzi et al., 2009; Hotta et al., 2008) e radioterapia (Browman et al., 1993).

Tratamentos para dependência de nicotina para pessoas com câncer

Muito poucos estudos de cessação do tabagismo foram conduzidos com essa população (Gritz et al., 2006; 2007) e muitos desses estudos anteriores usaram amostras pequenas e se basearam em auto-relato para resultados de abstinência de fumar (de Moor et al., 2008) . Após quase duas décadas de pesquisa nesta área, nenhum ensaio clínico randomizado para parar de fumar produziu efeitos de tratamento significativos (excluindo Emmons et al., 2009, que estudou adultos sobreviventes de câncer infantil; de Moor et al., 2008). Liderado por enfermeiras (Griebel et al., 1998; Stanislaw & Wewers, 1994; Wewers et al., 1994), liderado por médicos (Browning et al., 2000; Gritz et al., 1993; Schnoll et al., 2003b) , e comportamentais (Schnoll et al., 2005; Wakefield et al., 2004) ensaios de cessação do tabagismo falharam em produzir efeitos de tratamento para pacientes com câncer. Nosso recente ensaio clínico com bupropiona (Schnoll et al., 2010a) não encontrou nenhum efeito principal para a medicação, mas a bupropiona aumentou as taxas de abstinência, reduziu os sintomas de abstinência e melhorou mais a QV para pacientes com depressão, em comparação com aqueles sem depressão. Por fim, um estudo muito recente com vareniclina relatou taxas de abandono no final do tratamento de 34%, contra 14% para o grupo de comparação (OR = 3,14) e um perfil de efeitos colaterais que refletiu a população em geral (Park et al., 2011 ). Embora esses dados sejam encorajadores, assim como os dados de viabilidade relatados, o estudo foi insuficiente (n = 49) e não usou um desenho aleatório. Assim, atualmente não existe um modelo de tratamento com base empírica para abordar a dependência de nicotina no contexto oncológico. Como tal, uma recente reunião do NCI, com representantes dos centros de câncer do NCI, concluiu que a avaliação de novas intervenções para parar de fumar em pacientes com câncer é uma prioridade crítica (Morgan et al., 2010).

Um novo tratamento para pacientes com câncer que fumam: Vareniclina de longa duração Nossa hipótese é que a vareniclina de duração prolongada (24 semanas) abordará essas barreiras à cessação e aumentará significativamente as taxas de abandono, em comparação com o tratamento padrão com vareniclina (12 semanas).

Nossa justificativa para selecionar a vareniclina é a seguinte. Primeiro, a alta taxa de dependência de nicotina entre pacientes com câncer ressalta a necessidade de incluir uma farmacoterapia como parte do tratamento. A vareniclina é atualmente o medicamento mais eficaz aprovado pela FDA para dependência de nicotina, produzindo taxas de abandono que excedem significativamente as produzidas pela bupropiona (Gonzales et al., 2006; Jorenby et al., 2006) e adesivo de nicotina (Aubin et al., 2008; Biazzo et al., 2010; Stapleton et al., 2008). Em segundo lugar, a vareniclina atenua os efeitos psicológicos adversos e o comprometimento cognitivo associado ao abandono do tabagismo (Patterson et al., 2009; Smith et al., 2009; Philip et al., 2009; Rollema et al., 2009; Sofuoglu et al., 2009) . Os efeitos antidepressivos (Rollema et al., 2009) e de aprimoramento cognitivo (Lughead et al., 2010) da vareniclina são consistentes com o que sabemos sobre como a vareniclina funciona. Como agonista parcial do receptor nicotínico de acetilcolina (nAChRs), a vareniclina liga-se aos nAChRs e bloqueia a entrada de nicotina (do fumo) no receptor e estimula uma liberação moderada de dopamina. Isso reduz os efeitos recompensadores do tabagismo e reduz os sintomas de abstinência (Rollema et al., 2009). Estudos pré-clínicos também indicam que os subtipos α4β2 nAChRs são críticos para a cognição (Levin et al., 2006) e a estimulação desses receptores pela vareniclina resulta em melhor função cognitiva (Lughead et al., 2010). Da mesma forma, estudos em animais indicam que a ativação e dessensibilização simultâneas dos receptores nAChRs produzidos por agonistas parciais nicotínicos como a vareniclina podem produzir efeitos semelhantes aos antidepressivos (Mineur & Picciotto, 2010), o que fundamenta as avaliações atuais da vareniclina como tratamento para depressão maior. Em terceiro lugar, a vareniclina é eficaz e segura no tratamento da dependência da nicotina em várias populações clínicas, incluindo: pacientes com doenças cardiovasculares (Rigotti et al., 2010), pacientes com DPOC (Tashkin et al., 2010), fumantes com comorbidade alcoólica (Hays et al. , 2010) e dependência de cocaína (Poling et al., 2010), e fumantes com transtornos afetivos ou psicóticos comórbidos (McClure et al., 2010; Smith et al., 2009; Philip et al., 2009). Mostrou-se seguro quando tomado durante 52 semanas (Williams et al., 2007). Embora tenha havido relatos de eventos psiquiátricos adversos após o uso de vareniclina, levando o FDA a exigir uma advertência em caixa para vareniclina, dados agrupados de ensaios de eficácia controlada (Cahill et al., 2009; Tonstad et al., 2010), ensaios de eficácia (McClure et al., 2010) e grandes estudos de coorte (Gunnell et al., 2009; Kasliwal et al., 2009) demonstram que a vareniclina é segura para tratar a dependência de nicotina, mesmo entre fumantes com comorbidade psiquiátrica, incluindo depressão (Stapleton et al. , 2008; McClure et al., 2010; Steinberg et al., 2010).

Nossa justificativa para selecionar um tratamento de longa duração é a seguinte. Em primeiro lugar, mostramos, em um estudo randomizado controlado por placebo com fumantes da população em geral, que 24 semanas de nicotina transdérmica, em comparação com o padrão de 8 semanas, aumenta as taxas de abandono em 6 meses em um OR de 1,81 (32% vs. 20%; Schnoll et al., 2010b). Em segundo lugar, e importante, estender o tratamento com o adesivo de nicotina para 24 semanas ajuda significativamente os fumantes com altos níveis de dependência de nicotina e comprometimento cognitivo, em particular, a superar sua propensão à recaída (veja abaixo). Enquanto a terapia prolongada com nicotina transdérmica não compensou o efeito dos sintomas de depressão nas taxas de recaída, a taxa de abandono entre fumantes deprimidos em tratamento prolongado foi quase 2 vezes maior do que para fumantes deprimidos em tratamento padrão (veja abaixo). Em terceiro lugar, mostramos em nosso ensaio clínico randomizado controlado por placebo com fumantes da população em geral (Schnoll et al., 2010b) que a extensão do tratamento com nicotina transdérmica para 24 semanas (vs. 8 semanas) reduziu significativamente a probabilidade de que os fumantes experimentassem um lapso e, mais importante, aumentou a probabilidade de que os fumantes recuperassem a abstinência após um lapso. O tratamento de longa duração ofereceu aos fumantes que perderam a oportunidade de reiniciar sua tentativa de parar e, eventualmente, alcançar a abstinência. Assim, a vareniclina de duração prolongada pode ser particularmente eficaz para lidar com as barreiras à cessação que são evidentes entre os pacientes com câncer.