Optimalisering av kontrollert human malariainfeksjon ved injeksjon av P. Falciparum Sporozoites hos ikke-immune voksne
En studie for å optimalisere kontrollert human malariainfeksjon ved injeksjon av Plasmodium Falciparum Sporozoites hos ikke-immune voksne
Studien er designet for å etablere den beste dosen for å trygt infisere friske individer med Plasmodium falciparum sporozoites (PfSPZ) ved injeksjon.
Målet med denne studien er å oppnå infeksjoner hos frivillige med infeksjonsrater på 100 % og pre-patentperioder på mindre enn 12 dager.
Studieoversikt
Detaljert beskrivelse
Dette er en enkelt senter, åpen etikett, eskalert og kontrollert human pilotstudie for å optimalisere CHMI (kontrollert human malariainfeksjon) administrert av PfSPZ Challenge. Studien ble designet med et eskalert doseringsdesign for å svare på to spørsmål:
- Forandrer endring av administreringsvolumet infeksjonsevnen til PfSPZ Challenge administrert IM (intramuskulært)? Ved å variere volumet av inokulering av 2500 dosen PfSPZ administrert IM prøver vi å øke infeksjonsraten og redusere pre-patentperioden (del A).
- Når det administreres i det optimale volumet bestemt i del A, øker økningen av dosen infeksjonsevnen og reduserer pre-patentperioden for PfSPZ Challenge? Ved å øke dosen av PfSPZ prøver vi å redusere pre-patentperioden ved den høyere dosen (del B).
I tillegg til å øke infeksjonsraten, tar vi sikte på å redusere pre-patentperioden til ~11 dager.
I del A av forsøket vil inokuleringsvolumet variere for å identifisere det optimale volumet som trengs for en dose på 2500 PfSPZ for å indusere den største infeksjonsraten (definert som høyeste prosentandel av infiserte frivillige og korteste pre-patentperiode.)
Utfallsvariablene til del A er:
- Antall frivillige smittet per gruppe.
- Forhåndspatentperiode ved tykt blodutstryk hos individer i hver gruppe.
- Forhåndspatentperiode ved kvantitativ PCR (qPCR) hos individer i hver gruppe.
- Parasitttetthet når parasitter først oppdages ved tykt blodutstryk og qPCR.
- Topp parasitttetthet i løpet av de første 48 timene etter første påvisning med qPCR.
I løpet av del A vil det bli utført en interimsanalyse for å bestemme det optimale inokuleringsvolumet som vil bli brukt under del B. Variablene som vil bli tatt i betraktning for denne interimanalysen vil være: 1) antall frivillige smittet per gruppe og 2) pre-patentperiode ved tykt blodutstryk hos individer i hver gruppe.
Del B vil vurdere effekten av det optimale inokuleringsvolumet bestemt i del A når det administreres med forskjellige PfSPZ-doser, sammenlignet med dosen på 25 000 PfSPZ i 50 µL
Imidlertid, i) Hvis det optimale volumet i del A er 10 µL, vil gruppe 6 motta 100 000 PfSPZ (2 inokuleringer på 50 000 PfSPZ) i stedet for 125 000 PfSPZ, ettersom PfSPZ-ene er ampullert med 100 000 PfSPZ in .
ii) Hvis det optimale volumet i del A er 50 µL, vil gruppe 5 bli modifisert for å unngå duplisering av regimer mellom gruppe 4 og 5. I dette tilfellet vil frivillige i gruppe 5 bli administrert en dose på 25 000 PfSPZ administrert ID (intradermalt) i fire 10 µL injeksjoner. (Hver frivillig vil motta 4 ID-injeksjoner på 6250 PfSPZ i et volum på 10 µL hver, med 2 injeksjoner i hver arm henholdsvis).
Utfallsvariablene i denne delen av studien er:
- Antall frivillige smittet per gruppe.
- Forhåndspatentperiode ved tykt blodutstryk hos individer i hver gruppe.
- Forhåndspatentperiode ved qPCR hos individer i hver gruppe.
- Parasitttetthet når parasitter først oppdages av qPCR.
- Topp parasitttetthet i løpet av de første 48 timene etter første påvisning med qPCR.
- Estimert antall (±95 % konfidensintervall) av schizonter i leverstadiet per frivillig og gjennomsnittlig (±95 % konfidensintervall) for hver gruppe.
Alle frivillige som rekrutteres vil være friske voksne i alderen 18 til 45 år. Sikkerhets- og smittedata vil bli samlet inn for hver av regimene og dosenivåene. Frivillige og kliniske etterforskere vil ikke bli blindet for gruppetildeling, men laboratorieetterforskere som behandler blodfilmer og prøver for qPCR-analyse vil bli blindet for gruppetildeling.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Barcelona, Spania, 08025
- Centre d'Investigació del Medicament Institut de Recerca de l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
-
Barcelona, Spania, 08036
- CRESIB, Hospital Clínic-Universitat de Barcelona
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Friske voksne i alderen 18 til 45 år
- Evne og villig (etter etterforskerens mening) til å overholde alle studiekrav
- Kun kvinner: må godta å praktisere kontinuerlig effektiv prevensjon under studiens varighet (som hormonelle prevensjonsmidler, kondom eller intrauterin enhet (IUD)).
- Avtale om å avstå fra å gi blod i Spania i løpet av studien og deretter
- Godta å ikke delta i en annen studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av denne studien
- Skriftlig informert samtykke til å gjennomgå CHMI
- Tilgjengelig (24/7) på mobiltelefon under hele studietiden
- Vilje til å ta en kurativ anti-malariakur
- Avtale om å overnatte til observasjon i perioden med intensiv oppfølging etter utfordringen hvis nødvendig
- Svar riktig på alle spørsmålene i quizen om informert samtykke
- En kroppsmasseindeks <35
Ekskluderingskriterier:
- Historie om P. falciparum malaria
- Reis til malaria-endemisk region før deltakelse i studien med positiv P. falciparum-serologi ved screening.
- Bruk av systemiske antibiotika med kjent antimalariaaktivitet innen 30 dager etter studieregistrering (f. trimetoprim-sulfametoksazol, doksycyklin, tetracyklin, klindamycin, erytromycin, fluorokinoloner eller azitromycin)
- Bruker og har til hensikt å fortsette å bruke en medisin som er kjent for å forårsake legemiddelreaksjoner med klorokin eller Malarone®, slik som cimetidin, metoklopramid, syrenøytraliserende midler eller kaolin (syreresterende midler og kaolin kan administreres minst 4 timer etter inntak av klorokin)
- Mottak av et undersøkelsesprodukt i løpet av 30 dager før påmelding, eller planlagt mottak i løpet av studieperioden
- Forutgående mottak av malariavaksine
- Enhver bekreftet eller mistenkt immunsuppressiv eller immundefekt tilstand, inkludert HIV-infeksjon, aspleni, tilbakevendende, alvorlige infeksjoner og kroniske (mer enn 14 dager) immunsuppressive medisiner i løpet av de siste 6 månedene (inhalerte og topikale steroider er tillatt)
- Bruk av immunglobuliner eller blodprodukter innen 3 måneder før påmelding
- Tilstedeværelse av sigdcelleanemi, sigdcelleegenskap, talassemi eller talassemiegenskap
- Graviditet, amming eller intensjon om å bli gravid under studien
- En historie med allergisk sykdom eller reaksjoner som sannsynligvis vil bli forverret av malaria
- Kontraindikasjoner eller kjent allergi mot første-linje anti-malaria medisiner: klorokin, atovakvon/proguanil og artemeter/lumefantrin.
- Anamnese med kreft (unntatt vellykket behandlet og kurert basalcellekarsinom i huden og livmorhalskreft in situ)
- Anamnese med alvorlig psykiatrisk tilstand som kan påvirke deltakelse i studien
- Enhver annen alvorlig kronisk sykdom som krever tilsyn med sykehusspesialist
- Mistenkt eller kjent nåværende alkoholmisbruk som definert ved et alkoholinntak på mer enn 30 g (menn) eller 20 g (kvinner) per dag
- Mistenkt eller kjent sprøytebruk i løpet av de 5 årene før påmelding
- Seropositiv for hepatitt B overflateantigen (HBsAg)
- Seropositiv for hepatitt C-virus (antistoffer mot HCV)
- En estimert ti års risiko for dødelig kardiovaskulær sykdom på ≥5 %, estimert av Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE)-systemet [42]
- Unormalt elektrokardiogram ved screening: patologisk Q-bølge og signifikante ST-T-bølgeforandringer, venstre ventrikkelhypertrofi, ikke-sinusrytme unntatt isolerte premature atriekontraksjoner, høyre eller venstre grenblokk, avansert AV-hjerteblokk (sekundær eller tertiær)
- Frivillige som ikke kan følges tett av sosiale, geografiske eller psykologiske årsaker
- Ethvert klinisk signifikant unormalt funn på biokjemi- eller hematologiske blodprøver, urinanalyse eller klinisk undersøkelse
- Enhver annen betydelig sykdom, lidelse eller funn som, etter etterforskerens mening, kan øke risikoen for frivillige betydelig på grunn av deltakelse i studien, påvirke den frivilliges evne til å delta i studien eller svekke tolkningen av studiedataene
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Diagnostisk
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Enkelt
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Grp 1-10ul x 2; 2500 PfSPZ Challenge-Del A
DEL A: Gruppe 1 (n=6): 2 500 PfSPZ administrert IM i et volum på 10 µL på 2 steder (en injeksjon på 10 µL inneholdende 1 250 PfSPZ i hver deltoid). |
Aseptiske, rensede, hetteglass, kryokonserverte fullstendig smittsomme NF54 P. falciparum sporozoites
|
|
Eksperimentell: Grp 2-50ul x 2; 2500 PfSPZ Challenge-Del A
DEL A: Gruppe 2 (n=6): 2 500 PfSPZ administrert IM i et volum på 50 µL på 2 steder (en injeksjon på 50 µL inneholdende 1 250 PfSPZ i hver deltoid). |
Aseptiske, rensede, hetteglass, kryokonserverte fullstendig smittsomme NF54 P. falciparum sporozoites
|
|
Eksperimentell: Grp 3-250ul x 2; 2500 PfSPZ Challenge-Del A
DEL A: Gruppe 3 (n=6): 2500 PfSPZ administrert IM i et volum på 250 µL på 2 steder (en injeksjon på 250 µL inneholdende 1250 PfSPZ i hver deltoid). |
Aseptiske, rensede, hetteglass, kryokonserverte fullstendig smittsomme NF54 P. falciparum sporozoites
|
|
Eksperimentell: Grp 4-50ul x 2; 25 000 PfSPZ Challenge, del B
DEL B: BEGYNNER ETTER FULLFØRING AV DEL A Gruppe 4 (n=6) (kontrollgruppe) 25 000 PfSPZ administrert IM i et volum på 50 µL på 2 steder (en injeksjon på 50 µL inneholdende 12 500 PfSPZ i hver deltoid). |
Aseptiske, rensede, hetteglass, kryokonserverte fullstendig smittsomme NF54 P. falciparum sporozoites
|
|
Eksperimentell: Grp 5-Optimal vol Del A x 2; 25 000 PfSPZ Challenge, del B
DEL B: BEGYNNER ETTER FULLFØRING AV DEL A Gruppe 5 (n=6) 25 000 PfSPZ administrert IM i det optimale volumet bestemt i del A på 2 steder (én injeksjon av det optimale volumet inneholdende 12 500 PfSPZ i hver deltoid). Hvis det optimale volumet i del A er 50 µL, vil gruppe 5 bli modifisert for å unngå duplisering av regimer mellom gruppe 4 og 5. I dette tilfellet vil frivillige i gruppe 5 bli administrert en dose på 25 000 PfSPZ administrert intradermalt i fire 10 µL injeksjoner. (Hver frivillig vil motta 4 ID-injeksjoner på 6250 PfSPZ i et volum på 10 µL hver, med 2 injeksjoner i hver arm henholdsvis). |
Aseptiske, rensede, hetteglass, kryokonserverte fullstendig smittsomme NF54 P. falciparum sporozoites
|
|
Eksperimentell: Grp 6-Optimal vol Del A x 2; 125 000* PfSPZ Challenge, del B
DEL B: BEGYNNER ETTER FULLFØRING AV DEL A Gruppe 6 (n=6) 125 000 PfSPZ administrert IM i det optimale volumet bestemt i del A på 2 steder (én injeksjon av det optimale volumet som inneholder 62 500 PfSPZ i hver deltoid) hvis volumet er 50 µL eller 250 µL. *Hvis det optimale volumet i del A er 10 µL, vil gruppe 6 motta 100 000 PfSPZ (2 inokulasjoner på 50 000 PfSPZ) i stedet for 125 000 PfSPZ. |
Aseptiske, rensede, hetteglass, kryokonserverte fullstendig smittsomme NF54 P. falciparum sporozoites
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Infektivitet av administrasjonsregimene
Tidsramme: Studiedag 6 til dag 90 etter utfordring
|
For hvert forsøksstadium (A og B) vil smitteevnen til de tre administreringsregimene bli vurdert ved tykkfilmmikroskopi og q-PCR for P. falciparum DNA.
Tiden fra parasittinokulering til første påvisning av blodstadiumparasitemi vil bli vurdert ved tykkblodfilmmikroskopi.
|
Studiedag 6 til dag 90 etter utfordring
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sikkerheten til PfSPZ Challenge
Tidsramme: Alle studiebesøk frem til dag 90 post challenge
|
Sikkerheten til PfSPZ Challenge og den resulterende P. falciparum-infeksjonen vil bli vurdert ved å analysere aktivt og passivt innsamlede data fra klinisk gjennomgang av frivillige og laboratoriemålinger.
|
Alle studiebesøk frem til dag 90 post challenge
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Parasittmultiplikasjonshastigheter ved bruk av qPCR for P. falciparum DNA
Tidsramme: Prøver tatt på forhåndsbestemte tidspunkter opptil 8 måneder
|
Dynamikken til P. falciparum parasittvekst etter administrering av PfSPZ Challenge vurderes ved å analysere parasittmultiplikasjonshastigheter ved å bruke qPCR for P. falciparum DNA.
Målinger vil bli brukt til å modellere parasittkinetikk og for å estimere antall infiserte leverceller.
Det skal også bygges en matematisk modell for å beskrive infeksjonsdynamikk, parasittdistribusjon, sirkulasjonstid og parasittovergang.
|
Prøver tatt på forhåndsbestemte tidspunkter opptil 8 måneder
|
|
Cellulære og humorale immunresponser mot parasitter
Tidsramme: Prøver tatt på forhåndsbestemte tidspunkter opptil 8 måneder
|
Cellulære og humorale immunresponser mot parasitter blir vurdert ved transkripsjonell RNA-analyse, multiparameter flowcytometri, ELIspot, luminex-analyser, proteinarrayer, IFA og ELISA.
|
Prøver tatt på forhåndsbestemte tidspunkter opptil 8 måneder
|
|
Stadiespesifikke uttrykksmønstre for parasittgener
Tidsramme: Prøver tatt på forhåndsbestemte tidspunkter opptil 8 måneder
|
Stadiumspesifikke ekspresjonsmønstre av parasittgener vurderes ved RNA-kvantifisering ved bruk av revers transkriptase PCR (rtPCR) og transkripsjonsprofilering på mikroarray- og sekvenseringsplattformer, spesifikt tilstedeværelsen av mRNA-transkripter spesifikke for gametocytter, mønsteret for variantgentranskripsjon og adhesjon, og uttrykk for merozoittinvasjonsgener/proteiner.
|
Prøver tatt på forhåndsbestemte tidspunkter opptil 8 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Pedro L Alonso, MD, Ph.D., Barcelona Centre for International Health Research (CRESIB), Hospital Clínic-Universitat de Barcelona
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Mordmuller B, Supan C, Sim KL, Gomez-Perez GP, Ospina Salazar CL, Held J, Bolte S, Esen M, Tschan S, Joanny F, Lamsfus Calle C, Lohr SJ, Lalremruata A, Gunasekera A, James ER, Billingsley PF, Richman A, Chakravarty S, Legarda A, Munoz J, Antonijoan RM, Ballester MR, Hoffman SL, Alonso PL, Kremsner PG. Direct venous inoculation of Plasmodium falciparum sporozoites for controlled human malaria infection: a dose-finding trial in two centres. Malar J. 2015 Mar 18;14:117. doi: 10.1186/s12936-015-0628-0.
- Shekalaghe S, Rutaihwa M, Billingsley PF, Chemba M, Daubenberger CA, James ER, Mpina M, Ali Juma O, Schindler T, Huber E, Gunasekera A, Manoj A, Simon B, Saverino E, Church LWP, Hermsen CC, Sauerwein RW, Plowe C, Venkatesan M, Sasi P, Lweno O, Mutani P, Hamad A, Mohammed A, Urassa A, Mzee T, Padilla D, Ruben A, Sim BKL, Tanner M, Abdulla S, Hoffman SL. Controlled human malaria infection of Tanzanians by intradermal injection of aseptic, purified, cryopreserved Plasmodium falciparum sporozoites. Am J Trop Med Hyg. 2014 Sep;91(3):471-480. doi: 10.4269/ajtmh.14-0119. Epub 2014 Jul 28.
- Roestenberg M, Bijker EM, Sim BKL, Billingsley PF, James ER, Bastiaens GJH, Teirlinck AC, Scholzen A, Teelen K, Arens T, van der Ven AJAM, Gunasekera A, Chakravarty S, Velmurugan S, Hermsen CC, Sauerwein RW, Hoffman SL. Controlled human malaria infections by intradermal injection of cryopreserved Plasmodium falciparum sporozoites. Am J Trop Med Hyg. 2013 Jan;88(1):5-13. doi: 10.4269/ajtmh.2012.12-0613. Epub 2012 Nov 13.
- Sheehy SH, Spencer AJ, Douglas AD, Sim BK, Longley RJ, Edwards NJ, Poulton ID, Kimani D, Williams AR, Anagnostou NA, Roberts R, Kerridge S, Voysey M, James ER, Billingsley PF, Gunasekera A, Lawrie AM, Hoffman SL, Hill AV. Optimising Controlled Human Malaria Infection Studies Using Cryopreserved P. falciparum Parasites Administered by Needle and Syringe. PLoS One. 2013 Jun 18;8(6):e65960. doi: 10.1371/journal.pone.0065960. Print 2013.
- Gomez-Perez GP, Legarda A, Munoz J, Sim BK, Ballester MR, Dobano C, Moncunill G, Campo JJ, Cistero P, Jimenez A, Barrios D, Mordmuller B, Pardos J, Navarro M, Zita CJ, Nhamuave CA, Garcia-Basteiro AL, Sanz A, Aldea M, Manoj A, Gunasekera A, Billingsley PF, Aponte JJ, James ER, Guinovart C, Antonijoan RM, Kremsner PG, Hoffman SL, Alonso PL. Controlled human malaria infection by intramuscular and direct venous inoculation of cryopreserved Plasmodium falciparum sporozoites in malaria-naive volunteers: effect of injection volume and dose on infectivity rates. Malar J. 2015 Aug 7;14:306. doi: 10.1186/s12936-015-0817-x.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Anslag)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- BACHMI-01
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .