Optimalizace kontrolované lidské malarické infekce injekcí P. Falciparum Sporozoites u neimunních dospělých
Studie k optimalizaci kontrolované lidské malarické infekce injekcí Plasmodium Falciparum Sporozoites u neimunních dospělých
Studie je navržena tak, aby stanovila nejlepší dávku pro bezpečnou infikování zdravých jedinců sporozoitem Plasmodium falciparum (PfSPZ) injekčně.
Cílem této studie je dosáhnout infekcí u lidských dobrovolníků se 100% mírou infekce a pre-patentním obdobím kratším než 12 dní.
Přehled studie
Detailní popis
Toto je jediná středová, otevřená, eskalovaná a kontrolovaná pilotní studie na lidech pro optimalizaci CHMI (kontrolovaná infekce lidské malárie) spravovaná PfSPZ Challenge. Studie byla navržena s návrhem eskalovaného dávkování, aby odpověděla na dvě otázky:
- Změní změna objemu podání infekčnost výzvy PfSPZ podané IM (intramuskulárně)? Změnou objemu inokulace 2 500 dávky PfSPZ podané IM se snažíme zvýšit míru infekce a zkrátit dobu před patentováním (část A).
- Při podávání v optimálním objemu stanoveném v části A zvyšuje zvýšení dávky infekčnost a zkracuje dobu před patentováním výzvy PfSPZ? Zvýšením dávky PfSPZ se snažíme zkrátit dobu před patentováním při vyšší dávce (část B).
Kromě zvýšení míry infekčnosti se snažíme zkrátit dobu před patentováním na ~11 dní.
V části A studie se objem inokulace bude měnit, aby se určil optimální objem potřebný pro dávku 2 500 PfSPZ k vyvolání nejvyšší míry infekce (definované jako nejvyšší procento infikovaných dobrovolníků a nejkratší období před patentováním).
Výsledné proměnné části A jsou:
- Počet infikovaných dobrovolníků na skupinu.
- Období před patentováním tlustým krevním nátěrem u jedinců v každé skupině.
- Období před patentováním pomocí kvantitativní PCR (qPCR) u jedinců v každé skupině.
- Hustota parazitů, když jsou paraziti poprvé detekováni tlustým krevním nátěrem a qPCR.
- Maximální hustota parazitů během prvních 48 hodin po první detekci pomocí qPCR.
Během části A bude provedena průběžná analýza za účelem stanovení optimálního objemu inokulace, který bude použit během části B. Proměnné, které budou vzaty v úvahu pro tuto průběžnou analýzu, budou: 1) počet infikovaných dobrovolníků na skupinu a 2) období před patentováním tlustým krevním nátěrem u jedinců v každé skupině.
Část B posoudí účinek optimálního objemu inokulace stanoveného v části A při podání s různými dávkami PfSPZ ve srovnání s dávkou 25 000 PfSPZ v 50 µL
Nicméně, i) Pokud je optimální objem v části A 10 µl, pak skupina 6 obdrží 100 000 PfSPZ (2 inokulace po 50 000 PfSPZ) místo 125 000 PfSPZ, protože PfSPZ jsou nastříkány na 100 000 PfSPZ ve 2.
ii) Pokud je optimální objem v části A 50 µl, bude skupina 5 upravena, aby se zabránilo duplikaci režimů mezi skupinami 4 a 5. V tomto případě bude dobrovolníkům ve skupině 5 podána dávka 25 000 PfSPZ podaná ID (intradermálně) ve čtyřech 10 ul injekcích. (Každý dobrovolník dostane 4 ID injekce 6 250 PfSPZ v objemu 10 µl každý, se 2 injekcemi do každé paže).
Výsledné proměnné v této části studie jsou:
- Počet infikovaných dobrovolníků na skupinu.
- Období před patentováním tlustým krevním nátěrem u jedinců v každé skupině.
- Období před patentováním pomocí qPCR u jedinců v každé skupině.
- Hustota parazitů, když jsou paraziti poprvé detekováni pomocí qPCR.
- Maximální hustota parazitů během prvních 48 hodin po první detekci pomocí qPCR.
- Odhadovaný počet (±95% interval spolehlivosti) schizontů jaterního stadia na dobrovolníka a průměr (±95% interval spolehlivosti) pro každou skupinu.
Všichni přijatí dobrovolníci budou zdraví dospělí ve věku od 18 do 45 let. Údaje o bezpečnosti a infekčnosti budou shromážděny pro každý z režimů a úrovní dávek. Dobrovolníci a kliničtí vyšetřovatelé nebudou zaslepeni, pokud jde o rozdělení do skupin, ale laboratorní vyšetřovatelé zpracovávající krevní filmy a vzorky pro analýzu qPCR budou zaslepeni při přidělování skupin.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Barcelona, Španělsko, 08025
- Centre d'Investigació del Medicament Institut de Recerca de l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
-
Barcelona, Španělsko, 08036
- CRESIB, Hospital Clínic-Universitat de Barcelona
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Zdraví dospělí ve věku 18 až 45 let
- Schopný a ochotný (podle názoru výzkumníka) splnit všechny požadavky studie
- Pouze ženy: musí souhlasit s používáním nepřetržité účinné antikoncepce po dobu trvání studie (jako jsou hormonální antikoncepce, kondom nebo nitroděložní tělísko (IUD)).
- Souhlas s upuštěním od dárcovství krve ve Španělsku v průběhu studie a poté
- Souhlaste, že se v průběhu této studie nebudete účastnit další studie s hodnoceným produktem
- Písemný informovaný souhlas s podstoupením ČHMÚ
- Dosažitelná (24/7) mobilním telefonem po celou dobu studia
- Ochota přijmout léčebný antimalarický režim
- Souhlas s přenocováním na pozorování během období intenzivního sledování po provokaci, pokud je to nutné
- Odpovězte správně na všechny otázky v kvízu o informovaném souhlasu
- Index tělesné hmotnosti < 35
Kritéria vyloučení:
- Historie malárie P. falciparum
- Cestování do endemické oblasti malárie před účastí ve studii s pozitivní sérologií P. falciparum při screeningu.
- Použití systémových antibiotik se známou antimalarickou aktivitou do 30 dnů od zařazení do studie (např. trimethoprim-sulfamethoxazol, doxycyklin, tetracyklin, klindamycin, erythromycin, fluorochinolony nebo azithromycin)
- Užívá a má v úmyslu pokračovat v užívání léků, o kterých je známo, že způsobují lékové reakce s chlorochinem nebo Malarone®, jako je cimetidin, metoklopramid, antacida nebo kaolin (antacida a kaolin lze podávat alespoň 4 hodiny po požití chlorochinu)
- Příjem hodnoceného produktu během 30 dnů před zařazením nebo plánovaný příjem během období studie
- Před přijetím testované vakcíny proti malárii
- Jakýkoli potvrzený nebo suspektní imunosupresivní nebo imunodeficientní stav, včetně infekce HIV, asplenie, rekurentních, závažných infekcí a chronické (více než 14 dnů) imunosupresivní medikace během posledních 6 měsíců (inhalační a topické steroidy jsou povoleny)
- Použití imunoglobulinů nebo krevních produktů do 3 měsíců před zařazením
- Přítomnost srpkovité anémie, srpkovité anémie, talasémie nebo talasémie
- Těhotenství, kojení nebo úmysl otěhotnět během studie
- Anamnéza alergického onemocnění nebo reakcí, které pravděpodobně zhorší malárie
- Kontraindikace nebo známá alergie na léky první linie proti malárii: chlorochin, atovachon/proguanil a artemether/lumefantrin.
- Rakovina v anamnéze (kromě úspěšně léčeného a vyléčeného bazaliomu kůže a cervikálního karcinomu in situ)
- Anamnéza závažného psychiatrického stavu, který může ovlivnit účast ve studii
- Jakékoli jiné závažné chronické onemocnění vyžadující dohled specialisty v nemocnici
- Podezřelé nebo známé současné zneužívání alkoholu definované příjmem alkoholu vyšším než 30 g (muži) nebo 20 g (ženy) denně
- Podezření nebo známé injekční zneužívání drog během 5 let před zařazením
- Séropozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg)
- Séropozitivní na virus hepatitidy C (protilátky proti HCV)
- Odhadované desetileté riziko fatálního kardiovaskulárního onemocnění ≥ 5 %, jak je odhadováno systémem Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE) [42]
- Abnormální elektrokardiogram při screeningu: patologická Q vlna a významné změny ST-T vlny, hypertrofie levé komory, nesinusový rytmus kromě izolovaných předčasných síňových kontrakcí, blokáda pravého nebo levého raménka raménka, pokročilá A-V srdeční blokáda (sekundární nebo terciární)
- Dobrovolníci, kteří nemohou být pozorně sledováni ze sociálních, geografických nebo psychologických důvodů
- Jakýkoli klinicky významný abnormální nález při biochemických nebo hematologických krevních testech, analýze moči nebo klinickém vyšetření
- Jakékoli jiné závažné onemocnění, porucha nebo nález, který podle názoru zkoušejícího může významně zvýšit riziko pro dobrovolníka kvůli účasti ve studii, ovlivnit schopnost dobrovolníka zúčastnit se studie nebo narušit interpretaci údajů ze studie.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Diagnostický
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Singl
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Grp 1-10 ul x 2; Výzva 2 500 PfSPZ – část A
ČÁST A: Skupina 1 (n=6): 2 500 PfSPZ podaných IM v objemu 10 ul na 2 místech (jedna injekce 10 ul obsahující 1 250 PfSPZ do každého deltového svalu). |
Aseptický, purifikovaný, v lahvičce, kryokonzervovaný plně infekční NF54 P. falciparum sporozoites
|
|
Experimentální: Grp 2-50 ul x 2; Výzva 2 500 PfSPZ – část A
ČÁST A: Skupina 2 (n=6): 2 500 PfSPZ podaných IM v objemu 50 ul na 2 místech (jedna injekce 50 ul obsahující 1 250 PfSPZ do každého deltového svalu). |
Aseptický, purifikovaný, v lahvičce, kryokonzervovaný plně infekční NF54 P. falciparum sporozoites
|
|
Experimentální: Sk 3-250 ul x 2; Výzva 2 500 PfSPZ – část A
ČÁST A: Skupina 3 (n=6): 2 500 PfSPZ podaných IM v objemu 250 ul na 2 místech (jedna injekce 250 ul obsahující 1 250 PfSPZ do každého deltového svalu). |
Aseptický, purifikovaný, v lahvičce, kryokonzervovaný plně infekční NF54 P. falciparum sporozoites
|
|
Experimentální: Grp 4-50 ul x 2; Výzva 25 000 PfSPZ, část B
ČÁST B: ZAČÍNÁ PO DOKONČENÍ ČÁSTI A Skupina 4 (n=6) (kontrolní skupina) 25 000 PfSPZ podaných IM v objemu 50 ul na 2 místech (jedna injekce 50 ul obsahující 12 500 PfSPZ do každého deltového svalu). |
Aseptický, purifikovaný, v lahvičce, kryokonzervovaný plně infekční NF54 P. falciparum sporozoites
|
|
Experimentální: Grp 5-Optimal sv Part A x 2; Výzva 25 000 PfSPZ, část B
ČÁST B: ZAČÍNÁ PO DOKONČENÍ ČÁSTI A Skupina 5 (n=6) 25 000 PfSPZ podaných im v optimálním objemu stanoveném v části A na 2 místech (jedna injekce optimálního objemu obsahující 12 500 PfSPZ do každého deltového svalu). Pokud je optimální objem v části A 50 µl, bude skupina 5 upravena, aby se zabránilo duplikaci režimů mezi skupinami 4 a 5. V tomto případě bude dobrovolníkům ve skupině 5 podána dávka 25 000 PfSPZ podaná intradermálně ve čtyřech 10 ul injekcích. (Každý dobrovolník dostane 4 ID injekce 6 250 PfSPZ v objemu 10 µl každý, se 2 injekcemi do každé paže). |
Aseptický, purifikovaný, v lahvičce, kryokonzervovaný plně infekční NF54 P. falciparum sporozoites
|
|
Experimentální: Grp 6-Optimal sv Part A x 2; Výzva 125 000* PfSPZ, část B
ČÁST B: ZAČÍNÁ PO DOKONČENÍ ČÁSTI A Skupina 6 (n=6) 125 000 PfSPZ podaných IM v optimálním objemu stanoveném v části A do 2 míst (jedna injekce optimálního objemu obsahujícího 62 500 PfSPZ do každého deltového svalu), pokud je objem 50 µL nebo 250 µL. *Pokud je optimální objem v části A 10 µl, pak skupina 6 obdrží 100 000 PfSPZ (2 inokulace po 50 000 PfSPZ) místo 125 000 PfSPZ. |
Aseptický, purifikovaný, v lahvičce, kryokonzervovaný plně infekční NF54 P. falciparum sporozoites
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Infekčnost režimů podávání
Časové okno: Den studie 6 až den 90 po provokaci
|
Pro každou fázi studie (A a B) bude infekčnost tří režimů podávání hodnocena mikroskopií na tlustém filmu a q-PCR pro DNA P. falciparum.
Doba od naočkování parazitem do první detekce parazitémie v krevním stadiu bude hodnocena mikroskopií tlustého krevního filmu.
|
Den studie 6 až den 90 po provokaci
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Bezpečnost PfSPZ Challenge
Časové okno: Všechny studijní návštěvy do 90. dne po provokaci
|
Bezpečnost PfSPZ Challenge a výsledná infekce P. falciparum bude hodnocena analýzou aktivně a pasivně shromážděných dat z klinického hodnocení dobrovolníků a laboratorních měření.
|
Všechny studijní návštěvy do 90. dne po provokaci
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míry množení parazitů pomocí qPCR pro DNA P. falciparum
Časové okno: Vzorky odebrané v předem stanovených časových bodech až do 8 měsíců
|
Dynamika růstu parazita P. falciparum po podání PfSPZ Challenge se hodnotí analýzou rychlosti množení parazita pomocí qPCR pro DNA P. falciparum.
Měření budou použita k modelování kinetiky parazitů a k odhadu počtu infikovaných jaterních buněk.
Bude také vytvořen matematický model k popisu dynamiky infekce, distribuce parazitů, doby cirkulace a obratu parazita.
|
Vzorky odebrané v předem stanovených časových bodech až do 8 měsíců
|
|
Buněčné a humorální imunitní reakce proti parazitům
Časové okno: Vzorky odebrané v předem stanovených časových bodech až do 8 měsíců
|
Buněčné a humorální imunitní reakce proti parazitům jsou hodnoceny analýzou transkripční RNA, multiparametrovou průtokovou cytometrií, ELIspot, luminexovými testy, proteinovými čipy, IFA a ELISA.
|
Vzorky odebrané v předem stanovených časových bodech až do 8 měsíců
|
|
Vzorce exprese genů parazitů podle stádia
Časové okno: Vzorky odebrané v předem stanovených časových bodech až do 8 měsíců
|
Vzorce exprese genů parazitů specifické pro stádium jsou hodnoceny kvantifikací RNA pomocí PCR s reverzní transkriptázou (rtPCR) a transkripčním profilováním na platformách microarray a sekvenování, konkrétně přítomnost transkriptů mRNA specifických pro gametocyty, vzor variantní genové transkripce a adheze a exprese merozoitových invazních genů/proteinů.
|
Vzorky odebrané v předem stanovených časových bodech až do 8 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Pedro L Alonso, MD, Ph.D., Barcelona Centre for International Health Research (CRESIB), Hospital Clínic-Universitat de Barcelona
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Mordmuller B, Supan C, Sim KL, Gomez-Perez GP, Ospina Salazar CL, Held J, Bolte S, Esen M, Tschan S, Joanny F, Lamsfus Calle C, Lohr SJ, Lalremruata A, Gunasekera A, James ER, Billingsley PF, Richman A, Chakravarty S, Legarda A, Munoz J, Antonijoan RM, Ballester MR, Hoffman SL, Alonso PL, Kremsner PG. Direct venous inoculation of Plasmodium falciparum sporozoites for controlled human malaria infection: a dose-finding trial in two centres. Malar J. 2015 Mar 18;14:117. doi: 10.1186/s12936-015-0628-0.
- Shekalaghe S, Rutaihwa M, Billingsley PF, Chemba M, Daubenberger CA, James ER, Mpina M, Ali Juma O, Schindler T, Huber E, Gunasekera A, Manoj A, Simon B, Saverino E, Church LWP, Hermsen CC, Sauerwein RW, Plowe C, Venkatesan M, Sasi P, Lweno O, Mutani P, Hamad A, Mohammed A, Urassa A, Mzee T, Padilla D, Ruben A, Sim BKL, Tanner M, Abdulla S, Hoffman SL. Controlled human malaria infection of Tanzanians by intradermal injection of aseptic, purified, cryopreserved Plasmodium falciparum sporozoites. Am J Trop Med Hyg. 2014 Sep;91(3):471-480. doi: 10.4269/ajtmh.14-0119. Epub 2014 Jul 28.
- Roestenberg M, Bijker EM, Sim BKL, Billingsley PF, James ER, Bastiaens GJH, Teirlinck AC, Scholzen A, Teelen K, Arens T, van der Ven AJAM, Gunasekera A, Chakravarty S, Velmurugan S, Hermsen CC, Sauerwein RW, Hoffman SL. Controlled human malaria infections by intradermal injection of cryopreserved Plasmodium falciparum sporozoites. Am J Trop Med Hyg. 2013 Jan;88(1):5-13. doi: 10.4269/ajtmh.2012.12-0613. Epub 2012 Nov 13.
- Sheehy SH, Spencer AJ, Douglas AD, Sim BK, Longley RJ, Edwards NJ, Poulton ID, Kimani D, Williams AR, Anagnostou NA, Roberts R, Kerridge S, Voysey M, James ER, Billingsley PF, Gunasekera A, Lawrie AM, Hoffman SL, Hill AV. Optimising Controlled Human Malaria Infection Studies Using Cryopreserved P. falciparum Parasites Administered by Needle and Syringe. PLoS One. 2013 Jun 18;8(6):e65960. doi: 10.1371/journal.pone.0065960. Print 2013.
- Gomez-Perez GP, Legarda A, Munoz J, Sim BK, Ballester MR, Dobano C, Moncunill G, Campo JJ, Cistero P, Jimenez A, Barrios D, Mordmuller B, Pardos J, Navarro M, Zita CJ, Nhamuave CA, Garcia-Basteiro AL, Sanz A, Aldea M, Manoj A, Gunasekera A, Billingsley PF, Aponte JJ, James ER, Guinovart C, Antonijoan RM, Kremsner PG, Hoffman SL, Alonso PL. Controlled human malaria infection by intramuscular and direct venous inoculation of cryopreserved Plasmodium falciparum sporozoites in malaria-naive volunteers: effect of injection volume and dose on infectivity rates. Malar J. 2015 Aug 7;14:306. doi: 10.1186/s12936-015-0817-x.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- BACHMI-01
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .