Validering av en ny Dabigatran-basert peri-operativ brodannende antikoagulasjonsprotokoll for pasienter på kronisk warfarinterapi

Emnevalg:

Studiepopulasjonen vil inkludere lavrisikopasienter på langvarig warfarinbehandling for venøs tromboembolisk sykdom (VTE) etterfulgt av hematologisk antikoagulasjonsklinikk. Lav risiko vil bli definert som status større enn 12 måneder etter tromboembolisk hendelse.

Inklusjonskriteriene inkluderer: (1) Lavrisikostatus som definert ovenfor, (2) Kronisk warfarinbehandling av minst 12 måneders varighet med mål-INR på 2,0-3,0. Pasienter vil bli ekskludert fra studien hvis ett eller flere av følgende er oppfylt: (1) økt risiko for blødning: blødning som krever transfusjon de siste 12 månedene, historie med hemorragisk slag eller intrakraniell blødning, nylig gastrointestinal blødning {<6 måneder}, anamnese med blødningsforstyrrelse, (2) gravid, ammer eller planlegger å bli gravid eller amme, (3) hemmere allergi/følsomhet overfor dabigatran etexilat, (4) kreatininclearance < 30 ml/min, (5) samtidig behandling med sterk P -glykoprotein (6) Kjent trombofili inkludert faktor V Leiden-mutasjon, protrombin-genmutasjon, antitrombinmangel, protein C-mangel, protein S-mangel og antifosfolipid-antistoffsyndrom, og (7) manglende evne til å gi skriftlig informert samtykke.

Forskningsplan:

Pasienter vil bli identifisert ved å utføre et manuelt søk i antikoagulasjonsklinikkens database for å identifisere pasienter på langvarig warfarinbehandling (>12 måneder). Resultatene vil bli innhentet for å identifisere pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene oppført ovenfor.

Pasientene vil da bli kontaktet via telefon av en av personalet på antikoagulasjonsklinikken som vil være kjent for pasienten og kjent med deres historie. Dersom pasienten er interessert i å delta i studien vil de bli bedt om å komme inn for en vurdering for å avklare om de oppfyller inklusjonskriteriene som beskrevet ovenfor. Koordinatoren vil diskutere studieprinsipper, mål og risikoer. Hvis de er interessert i studien vil informert samtykke innhentes av studiekoordinatoren. Hvis de ikke er interessert i å delta i studien vil de bli ekskludert.

Alle pasienter som er registrert i studien vil gjennomgå en planlagt broprotokoll for falsk kirurgi. Dette vil skje for alle pasienter over en 2 ukers periode, som er studieperioden

På dag -5 vil pasienter slutte å ta warfarin. De vil ha en baseline CBC, INR, aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) og trombintid (TT). De vil få en INR, aPTT og TT trukket daglig i løpet av studieperioden, bortsett fra den falske operasjonsdagen og den påfølgende dagen, til dag +5 etter den falske operasjonsdagen eller lenger til INR er = 2. Hvis INR = 2 på dag -2 etter avsluttet warfarin, vil vitamin K gis oralt for å hjelpe å reversere INR til det normale. Når INR faller til <2,0, vil dabigatran startes med en terapeutisk dose på 150 mg oralt to ganger daglig. Dette vil fortsette til den falske operasjonsdagen. På kvelden etter den falske operasjonsdagen vil warfarin startes på nytt med to ganger pasientens vedlikeholdsdose til maksimalt 10 mg oralt. Dabigatran vil reduseres til en profylaktisk dose på 150 mg oralt daglig. Warfarin-dosering vil bli justert for hver pasient basert på dagen +2 INR. Dabigatran-profylakse vil fortsette til INR er større eller lik 2,0, da vil den seponeres og warfarin opprettholdes. INR vil bli kontrollert dagen etter at dabigatran er seponert.

Grunnleggende demografisk informasjon vil bli samlet inn fra studiedeltakerne inkludert alder og kjønn. Pasientens vekt, sykehistorie, aktuelle medisiner og indikasjon for langvarig warfarinbehandling vil bli registrert.

Sikkerhetsrapportering Studien vil følge laboratorietester nøye når det gjelder koagulasjonsstatus (INR, pTT, PTT og CBC). Alle alvorlige uønskede hendelser vil bli fanget opp og behørig vurdert av hovedetterforskeren med hensyn til årsakssammenheng og forventethet.

En bivirkning er enhver skadelig og utilsiktet respons på studiemedikamentet som er forårsaket av administrering av stoffet. Manglende effekt regnes ikke som en bivirkning. Uheldige medisinske hendelser vil bli betraktet som bivirkninger dersom en årsakssammenheng mellom hendelsen og studiemedikamentet ikke kan utelukkes.

En uønsket hendelse som anses som "alvorlig" hvis den oppfyller noen av følgende kriterier:

• Resulterer i død,
• Er livstruende,
• Krever innleggelse på sykehus eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse,
• resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet,
• Er en medfødt anomali / fødselsdefekt, eller
• Er en viktig medisinsk hendelse som kanskje ikke umiddelbart er livstruende eller resulterer i død eller sykehusinnleggelse, men som kan sette pasienten i fare eller som kan kreve intervensjon for å forhindre et av de andre utfallene som er oppført i definisjonen ovenfor.

Skulle det oppstå alvorlige uventede bivirkninger, vil det bli rapportert til Health Canada i samsvar med forskriftene som endrer Food & Drug Regulations (1024 - Clinical Trials), Seksjon C.05.014.

• Der det verken er dødelig eller livstruende, innen 15 dager etter at du ble kjent med informasjonen
• Der det er dødelig eller livstruende, umiddelbart der det er mulig, og i alle fall innen 7 dager etter at du ble kjent med informasjonen, og
• Innen 8 dager etter å ha informert Health Canada om ADR, send inn en så fullstendig rapport som mulig som inkluderer en vurdering av viktigheten og implikasjonen av eventuelle funn.

Alle alvorlige uventede bivirkninger (og andre sikkerhetshendelser som er aktuelt) vil bli rapportert til Capital Health Research Ethics Board.

Analyse av data:

For å imøtekomme vårt primære mål, vil etterforskerne se på prosentandelen av pasienter i vår kohort på 40 som har normal INR, på dag 0 (lignende operasjonsdag) og dermed vil være klare til å fortsette med kirurgisk intervensjon. Enkel statistikk vil bli brukt for å beregne denne prosentandelen.

For pasienter som ikke har korrigert INR på dag 0, og dermed ville fått kirurgi forsinket, vil det bli utført en multivariat analyse for å belyse hvilke faktorer som bidrar til utilstrekkelig normalisering av blødningsprøver.

Perioperativ bro-antikoagulasjon med dabigatran og warfarin er ikke studert tidligere, og etterforskerne vet ikke betydningen av overlappingen på INR. Det er mulig at pasienter vil være underantikoagulert i den postoperative perioden. Det vil bli utført en eksplorativ analyse for å se om dette er tilfelle.

Til slutt vil det bli utført en kostnadsanalyse som sammenligner denne dabigatran-baserte broprotokollen med vår nåværende standard for omsorg, en dalteparinbasert broprotokoll.

Konfidensialitet:

Pasientinformasjon vil bli oppbevart i papirkopi på kontoret til Dr. Sudeep Shivakumar i et låst skap. Kun medlemmer av studieteamet vil ha tilgang til denne informasjonen. For dataanalyseformål vil denne informasjonen legges inn i en database i CDHA-brannmuren og vil være passordbeskyttet. Pasienter vil få et studieidentifikasjonsnummer, og derfor vil ingen identifiserbar informasjon bli oppbevart i databasen. Studieteamet vil føre en liste over screenede og registrerte pasienter med tilsvarende studieidentifikasjonsnummer. t

Når dataanalysen er fullført, vil denne informasjonen bli lagret på Capital Health Center for Clinical Research i forskningsarkivrommet og deretter på et eksternt lagringsanlegg leid av Capital Health (Iron Mountain, Hammonds Plains) i 25 år i henhold til ICH-GCP Retningslinjer.

Drs. Shivakumar, McCurdy, Sharif, Anderson og Shawwa er bundet av konfidensialitet mellom lege og pasient.

Skader:

Det er en teoretisk risiko for blødning i denne studien, selv om den er ekstremt lav.

Det er en teoretisk risiko for blødning ved restart av warfarin mens du er på profylaktisk dabigatran. Blødende laboratorieparametere vil bli fulgt daglig, bortsett fra dagen for Sham-operasjon og dag 1, og dette vil tillate oss å oppdage eventuelle abnormiteter i koagulasjonstesting.

Til slutt er det risiko for allergi/følsomhet overfor Dabigatran.

Fordeler:

Det er tre hovedfordeler med denne studien:

1. Dabigatran tilbyr et oralt alternativ til subkutant lavmolekylært heparin. Subkutane injeksjoner kan være smertefullt og skremmende for mange pasienter. Et oralt alternativ er smertefritt og enkelt å administrere.
2. Et økende antall pasienter behandles med dabigatran utenfor sammenheng med kliniske studier. Ingen tidligere studier har evaluert dabigatran i perioperativ setting og spesifikt re-institusjon av warfarin.
3. LMWH-regimer er svært kostbare. Ved å bruke protokollene som skissert ovenfor, er gjennomsnittlig kostnad per bro i LMWH-regimet $225,00 CDN mens med Dabigatran er det $18,00 CDN, besparelser på $207,00 CDN per pasient.